Entendendo o tamanho da deleção

David tem vários outros problemas, em adição à deficiência intelectual

Originalmente postado em  4 Junho 2015
Atualizado em 1 Abril 2021

Provavelmente, todo mundo que vive com a síndrome da deleção 22q13 sabe que é muito mais do que uma doença do cérebro. Meu filho, David, não é incomum nesse aspecto. Ele tem unhas escamosas, problemas gastrointestinais (GI) e regulação insuficiente da temperatura. As deleções 22q13 afetam todo o corpo. Preocupo-me com condições dolorosas que ele não consegue expressar para mim (consulte A síndrome da deleção 22q13 pode causar colite ulcerosa? ). Ou outra condição médica que pode encurtar sua vida. Dito isso, como pais, vemos principalmente o futuro de nosso filho mais influenciado por sua deficiência intelectual: a perda do desenvolvimento cognitivo típico. O que causa essa característica definidora da síndrome de deleção 22q13?

Deleção terminal

Algo em torno de 95% dos indivíduos identificados com a síndrome de deleção 22q13 têm deleções terminais, onde o cromossomo tem um pedaço quebrado na extremidade. Cerca de 10% das deleções são herdadas (translocação desequilibrada), mas o resto não é (de novo). Os indivíduos restantes têm deleções intersticiais: o material quebrado e ausente está em algum lugar dentro do cromossomo, sem afetar o final do cromossomo. A síndrome de deleção 22q13 não foi originalmente associada a um único gene. Mas, as interrupções do gene SHANK3 foram incluídas sob o nome guarda-chuva de “síndrome de Phelan-McDermid” (abreviado como PMS) ou “síndrome de deleção de Phelan-McDermid” (PMSD). O termo PMS tem sido usado de forma inconsistente, às vezes excluindo exclusões intersticiais e às vezes não. Por muito tempo evito usar o nome de PMS (ver síndrome de deleção 22q13 – uma introdução. ). Há outra razão para omitir a discussão de mutações em um único gene (apropriadamente chamadas de “variantes patogênicas”) ao discutir uma  síndrome de deleção cromossômica contígua  como a síndrome de deleção 22q13. Variantes de um único gene podem ter efeitos muito engraçados e imprevisíveis. Veja minha explicação (exclusão do gene versus mutação: às vezes, perder um gene é melhor.). Uma variante pode não ter efeito (benigno), pode ser um efeito fraco porque normalmente temos dois de cada gene ou pode ter um efeito “negativo dominante” muito forte. Um negativo dominante significa que o gene variante é pior do que perder o gene completamente. Assim, as variantes de um gene como SHANK3 podem ter efeitos diferentes, mas os indivíduos com variantes SHANK3 podem não ser representativos da maioria das pessoas que conhecemos que têm a síndrome de deleção 22q13. A maioria das pessoas identificadas com PMS tem uma síndrome de deleção cromossômica. Existe uma sobreposição importante, mas também existem diferenças importantes. Este artigo discute exclusões cromossômicas em vez de variantes de SHANK3.

Mesmo pequenas deleções terminais causam uma grande perda de genes

O que a maioria das pessoas não entende sobre o cromossomo 22 é que a área 22q13 é rica em genes próximos à extremidade terminal. Ou seja, a deleção de uma pequena parte da extremidade remove muitos genes importantes. Aqui está um gráfico com base no estudo publicado mais completo até o momento (Sarasua et al., 2014.) e a lista de genes  mais completa disponível.

O gráfico tem duas linhas traçadas na região 22q13 do cromossomo. A escala na parte inferior é a distância do final do cromossomo. Zero é a extremidade terminal do cromossomo (a extremidade do DNA). Os números de 1 a 12 são a distância em megabases (Mb) da extremidade do terminal. Assim, as pequenas deleções ficam à esquerda e as maiores à direita.

A linha em azul mostra quantas pessoas têm uma exclusão de pelo menos um determinado tamanho. A escala à esquerda mostra a porcentagem da população. Por exemplo, cerca de 97% dos casos documentados de síndrome de deleção 22q13 têm deleções de 1 Mb ou mais (seta vermelha a 1 Mb). Pessoas com exclusões muito pequenas são incomuns. É muito mais comum encontrar pessoas com exclusões de 1 Mb ou mais. Em verde, você pode ver quantos genes estão envolvidos em cada tamanho de exclusão. As setas vermelhas grossas mostram que os mesmos 97% dos casos estão perdendo 25% dos genes conhecidos nesta região do cromossomo. A linha verde salta rapidamente no primeiro 1 Mb. Depois deste salto inicial da linha verde, ela se achata por um longo trecho do cromossomo. Do ponto de vista genético, pessoas com deleções de 2, 3 ou mesmo 4 Mb não são muito diferentes das pessoas com deleções de 1 Mb. Portanto, a síndrome da deleção 22q13 é uma síndrome de muitos genes para a maioria das pessoas.

Este gráfico também ajuda a explicar porque os efeitos do tamanho da deleção confundiram as pessoas (incluindo cientistas) por tanto tempo. Existem tão poucos casos de pequenas deleções e tantos genes que os pesquisadores nunca foram capazes de descobrir como os genes individuais contribuem para o distúrbio (embora muitas alegações tenham sido feitas). Tem sido confuso para as famílias que o tamanho da deleção não explica facilmente a diferença entre seus filhos. Aqui vemos um motivo. Deleções menores que 1 Mb são raras e deleções terminais entre 1 e 4 Mb adicionam muito poucos genes adicionais. Faz sentido dado o formato da linha verde. Cerca de 30% da população tem essencialmente o mesmo tamanho de deleção.

Você pode perguntar: que tipo de genes estão na parte de 1 Mb “rica em genes” do cromossomo? Eles são importantes para a característica marcante da síndrome de deleção 22q13, deficiência intelectual (disfunção cognitiva)? A resposta é um sim retumbante! Existem 31 genes no primeiro 1 Mb e 10 deles estão relacionados à função cerebral. Assim, 97% dos pacientes com síndrome de deleção 22q13 não possuem 10 ou mais “genes cerebrais”. Uma investigação sobre quais genes de PMS são os mais prováveis ​​de causar problemas após uma deleção restringe essa lista e fornece um roteiro para a pesquisa (consulte Quais genes de PMS são mais importantes?). Os genes que podem afetar o QI são mapeados em detalhes no blog PMS, IQ e por que as deleções intersticiais são importantes.

Genes do cérebro

 A região 22q13 tem pelo menos 19 genes diferentes que afetam o cérebro e 10 residem na região terminal de 1 Mb. Esses genes esculpem o cérebro em desenvolvimento, protegem-no de danos, regulam a excitabilidade (por exemplo, evitam convulsões), mantêm o tecido saudável e regulam a morte celular. No meu próximo blog, discuto um gene que é um verdadeiro mistério. Este gene é encontrado apenas em espécies avançadas de primatas (por exemplo, humanos, chimpanzés). Além disso, tem um papel único e especializado no cérebro humano. Ainda não sabemos o suficiente sobre esse gene, mas também não devemos ignorá-lo!

Esta é uma tradução autorizada pelo autor.
A tradução é de Helen Ferraz, mãe de Luísa, que também tem a Síndrome de Phelan-McDermid.

Link para o post original:
https://arm22q13.wordpress.com/2015/06/05/understanding-deletion-size/
Link para o blog original (Blog arm22q13)
https://arm22q13.wordpress.com/