Shank3 causa autismo?

David mostra que você não precisa ter autismo para promover a consciência do autismo.

Postado originalmente em 18 Março 2018
Atualizado em 23 Julho 20211

A síndrome de Phelan McDermid (síndrome da deleção 22q13 ou PMS) é frequentemente equiparada ao transtorno do espectro do autismo (TEA). A definição exata de PMS é um tanto obscura (consulte Definição da síndrome de Phelan McDermid). Existem divergências entre famílias, cientistas e médicos. As controvérsias já existem há pelo menos 9 anos e continuam sendo um obstáculo para os pais que tentam obter diagnósticos e serviços para seus filhos. Igualmente confuso, ao que parece, é a relação entre PMS e TEA. Alguns estudos relatam que até 70% da população de pacientes com PMS tem um diagnóstico de TEA; outros encontram um percentual tão baixo quanto 30%. Muitos pais admitem que receberam um diagnóstico de TEA um tanto arbitrário de médicos para ajudar seus filhos a receber os serviços. Um estudo científico que examinou de perto os sintomas de pacientes com PMS argumentou que os comportamentos não são realmente TEA. Outro estudo mostrou que o diagnóstico de TEA não é confiável em crianças com deficiência intelectual e problemas de movimento. Dois estudos sugeriram que o número de casos com TEA depende do tamanho da deleção cromossômica na população. Não é de admirar que haja tanta confusão em relação à incidência de TEA entre pacientes com PMS.

Há um equívoco entre muitos pais de que um caso de PMS que envolve o gene SHANK3 deve levar ao TEA, já que “SHANK3 é um gene do autismo”. Para registro, não há “genes do autismo”, apenas genes associados ao autismo. A organização SFARI rastreia genes associados ao TEA em seu banco de dados de genes SFARI (https://gene.sfari.org/) . Existem atualmente cerca de 800 genes associados ao autismo categorizados no banco de dados. SHANK3 é um gene de categoria 1, o que significa que a associação com o autismo é alta. O que isso significa?

A maioria dos genes do genoma humano vem em sabores ligeiramente diferentes. Cada sabor é chamado de “variante”. O banco de dados SFARI rastreia variantes raras que podem contribuir fortemente para o autismo. Ou seja, as versões mais comuns do SHANK3 encontradas na população em geral fazem seu trabalho sem nenhum problema. O que às vezes acontece em PMS é que os pais têm versões comuns do SHANK3, mas a criança tem uma cópia do SHANK3 significativamente diferente de seus pais. Se a criança apresentar um distúrbio resultante, o gene alterado é chamado de evento “deletério de novo”. Nesse contexto, deletério significa “prejudicial” e de novo significa “novo”, uma vez que os pais possuem as variantes mais comuns do gene. Um evento deletério de novo pode ser uma deleção cromossômica (como deleção 22q13) ou uma mutação genética (como em nosso exemplo SHANK3). Não é nenhum mistério o fato de variantes de genes deletérios raras serem raras. Elas são raros porque as pessoas com um problema genético sério não tendem gerar seus próprios filhos.

O banco de dados de genes SFARI preocupa-se principalmente com variantes raras. No entanto, variantes comuns também podem contribuir para um transtorno. Na verdade, no TEA, a maioria dos casos é resultado de variantes comuns. Deixe-me explicar como variantes comuns e variantes raras contribuem para um transtorno usando uma metáfora. Digamos que você esteja em um barco de observação de baleias cheio de pessoas. Hoje é um dia incomum, as águas normalmente calmas têm ondas grandes. Este é um evento raro. Em mares agitados, as ondas da água podem fazer o barco balançar para a frente e para trás. A água está agitada e isso está associado ao risco de virar. Em uma embarcação em condições de navegar, os passageiros não correm perigo imediato. Obviamente, uma única pessoa andando de um lado para o outro do barco não tem influência perceptível sobre o barco. No entanto, se muitas pessoas se moverem para um lado do barco, uma grande onda pode virar o barco e mandar todos para a água. Esta é uma combinação de um evento raro de alto risco (mar agitado) e muitas pequenas contribuições em uma direção (muitas pessoas em um lado). A combinação pode levar ao desastre.

Como as pessoas no barco, a maioria das variantes são bastante comuns e contribuem apenas um pouco sozinhas. Essas variantes são muito comuns nas pessoas. Mas, se você tiver muitas variantes comuns do lado do autismo do barco, corre um grande risco de apresentar autismo. Um gene associado ao autismo é raro e pode contribuir fortemente para o autismo. Como o mar agitado, um único gene associado ao autismo pode aumentar muito o risco de autismo. A combinação de uma variante deletéria de um gene associado ao autismo, mais variantes comuns suficientes em uma direção (para o autismo), pode ultrapassar o ponto de inflexão e produzir um caso de autismo.

Para ser claro, todo mundo tem variantes em seu genoma. Muitas variantes de genes podem aumentar o risco de muitos distúrbios, de diabetes a doenças cardíacas. Julgar o risco de um distúrbio a partir das variantes comuns de uma pessoa é chamado de risco poligênico e é medido usando escores de risco poligênico.

E quanto à PMS? A PMS ocorre principalmente por uma deleção parcial (“terminal”) do cromossomo 22. Essa deleção geralmente inclui SHANK3, BRD1, CELSR1 e SULT4A1, cada um associado a deficiência intelectual ou outro distúrbio do neurodesenvolvimento. O SHANK3 é mais comumente afetado porque fica próximo ao final do cromossomo, onde as quebras ocorrem com mais frequência. Além disso, SHANK3 é um grande gene que pode ter um impacto substancial se interrompido por um evento deletério de novo.

Comecei explicando que existem dois tipos de genes que podem contribuir para o autismo. Existem variantes comuns que, juntas, podem aumentar o risco de autismo. O outro tipo de variante do gene, que pode surgir de um evento deletério de novo, é raro e tem uma grande contribuição para o risco de autismo. Algumas variantes do SHANK3 são comuns e ocorrem em toda a população. Algumas variantes raras aumentam muito o risco de autismo. Em PMS, é o risco combinado de muitas variantes comuns em um lado do navio, mais um evento deletério de novo (geralmente uma deleção), que pode fazer uma criança cair no TEA
Em geral, a maioria das pessoas com autismo (cerca de 70%) não tem uma variante rara de um gene associado ao autismo. Seu autismo resulta de muitas variantes comuns que se combinaram com fatores ambientais e de desenvolvimento para produzir autismo. Em uma criança com PMS e TEA, o impacto combinado de variantes comuns mais eventos de novo (deleção cromossômica ou variante SHANK3 patogênica) leva ao TEA. Em outras crianças com PMS, a mudança genética no cromossomo 22 combinada com as variantes comuns da criança simplesmente não se somam ao TEA. É provável que, em alguns casos de PMS, as variantes comuns no genoma de uma criança reduzam fortemente a probabilidade de TEA e, portanto, tenham um efeito protetor.

Esta é uma tradução autorizada pelo autor.
A tradução é de Helen Ferraz, mãe de Luísa, que também tem a Síndrome de Phelan-McDermid.

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