A SÍNDROME DE
PHELAN-McDERMID

 • O que é a Síndrome de Phelan-McDermid?

A Síndrome de Phelan-McDermid (ou Síndrome 22q13 ou PMS) é uma desordem genética resultante de alterações no braço longo do cromossomo 22. Essas alterações podem ser provenientes de uma deleção terminal ou intersticial, de translocação, duplicação ou mutação dos genes dessa região. Em todos os casos registrados até o momento, o gene SHANK3 foi afetado de alguma forma.

Sem dúvida, a principal característica desta síndrome é o atraso global no desenvolvimento neuropsicomotor da criança, acompanhado de uma hipotonia importante, alta tolerância a dor, atraso ou ausência de fala. Um comportamento autístico é frequentemente observado também.

FONTE: Journal of Neurodevelopmental Disorders, 2014 6:39
http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-22q13.pdf
PLOS Genetics, 2014 10(9):1

• Como é feito o diagnóstico?

Assim como em outras anomalias genéticas, o diagnóstico da Síndrome de Phelan-McDermid pode ser feito através de alguns exames genéticos.

O Cariótipo é o mais simples deles e permite detectar alterações microscópicas grandes (maiores que 4 Mb). Também permite observar a ocorrência de cromossomo na forma de anel.

O Exame Citogenético em Array (CGH Array ou SNP Array) permite detectar alterações microscópicas e submicroscópicas, tão pequenas quanto 0,3 Mb. É muito útil no diagnóstico da Síndrome de Phelan-McDermid pois permite saber o tamanho exato da deleção ou da duplicação deleções. Detecta translocações não-equilibradas. No entanto, não permite detectar arranjos equilibrados (translocações, inversões) nem a presença de cromossomo em anel. Alterações cromossômicas em mosaico com frequência inferior a 30% também não são identificadas.

A técnica de FISH (Fluorescence in situ Hybridization) possui alta resolução (detecta micro e submicro alterações, assim como o Array). No entanto, requer uma suspeita clínica prévia, já que são analisadas somente as sequências de interesse. A vantagem é que permite a detecção de translocações equilibradas, que é indispensável para o aconselhamento genético quando se deseja ter outros filhos, para conhecer a chance de recorrência da síndrome.

É importante ressaltar que 80% dos casos das alterações cromossômicas na Síndrome de Phelan-McDermid são do tipo “de novo”, isto é, aconteceram aleatoriamente e não foram herdados de um dos pais.

FONTE:

Mol Syndromol, 2011 2:186

Geneticista analisa exame citogenético

• O papel do gene SHANK3

Existem evidências de que alterações no gene SHANK3 estejam relacionadas às principais características da Síndrome de Phelan-McDermid. O gene SHANK3 regula a produção de proteínas muito importantes para o cérebro, que tem papel chave nas sinapses e nos processos de aprendizagem e de memória. Essas proteínas atuariam como estruturas (andaimes) que conectam os neurônios, assegurando a comunicação entre eles. Assim, uma redução na produção dessa proteínas prejudicaria o fluxo de informações no cérebro, gerando o atraso no desenvolvimento, atraso intelectual e ausência ou atraso na fala, comumente encontrados em pessoas com esta síndrome.

É importante ressaltar que, como os cromossomos estão presentes em pares nas células, pessoas com Síndrome de Phelan-McDermid possuem apenas uma cópia do gene SHANK3 em um dos cromossomos do par 22. Diversas pesquisas vêm sendo conduzidas em torno da Síndrome de Phelan-McDermid e sabe-se que é possível que outros genes afetados na região 22q13, em adição ao SHANK3, possam contribuir para as demais características observadas na síndrome, que são:

FONTE:
https://ghr.nlm.nih.gov/gene/SHANK3

Molecular Autism, 2013 4:18

PLOS Genetics, 2014 10(9):1

O gene SHANK3 regula a produção de proteínas essenciais para as sinapses – conexões entre as células nervosas

• Entendendo a localização de um gene em um cromossomo

No núcleo de cada uma de nossas células pode ser encontrado o DNA enovelado na forma de cromossomos, como mostra a figura abaixo. No total, temos 23 pares de cromossomos.

Em cada cromossomo existe um ponto chamado “centrômero”, que o divide em duas porções, chamadas de “braços”.  O braço curto é chamado de braço “p” e o braço longo é chamado de braço “q”. Cada cromossomo contém vários genes e a localização de cada gene é dada em relação ao centrômero. Por exemplo, o gene SHANK3, envolvido na Síndrome de Phelan-McDermid, é encontrado na posição 22q13.33. Ou seja, está localizado no braço longo (q) do cromossomo 22 na posição 13.33 (bem no final do braço), como ilustrado na figura abaixo. 

• Quais genes foram perdidos em função do tamanho da deleção

Após ter feito o exame genético e constatar que houve uma deleção (que acontece na maioria dos casos), é possível saber qual é o tamanho desta. Para entender o que quer dizer esse tamanho, precisamos lembrar que cada gene em nossos cromossomos é formado por várias unidades básica que chamamos “pares de bases”.  Assim, se no laudo do exame diz-se que a deleção foi de 7 Mb, por exemplo, significa que foram perdidos 7.000.000 de pares de bases. Uma deleção de 1 Mb implica a perda de 1.000.000 de pares de base. Na Síndrome de Phelan-McDermid, as maiores deleções já encontradas são de cerca de 9 Mb.

Quanto maior a deleção, mais genes terão sido perdidos. Assim, diversas proteínas codificadas por esses genes deixarão de ser produzidas, o que causa os problemas que já comentamos anteriormente. No entanto, até o momento não existe comprovação de que a severidade dos sintomas da síndrome tenha relação com o tamanho da deleção.

Em seu blog (arm22q13.wordpress.com), Andrew Mitz, cientista e pai de um jovem com Síndrome de Phelan-McDermid, traz uma lista de genes que estariam faltando em função do tamanho da deleção, que está resumida abaixo. Pode-se perceber que em uma deleção terminal de 1 Mb faltariam todos os genes até o BRD1 e uma parte do CERK. Em uma deleção terminal de 9 Mb, faltariam todos os genes até CCDC134 e uma parte do MEI1.

• Autismo e Síndrome de Phelan-McDermid

Não existe um consenso sobre a prevalência de autismo na Síndrome de Phelan-McDermid, uma vez que o diagnóstico do autismo depende do tipo de teste utilizado. Os percentuais oscilam entre 45% e 95% para diferentes autores. Por outro lado, há indícios de que a prevalência da Síndrome de Phelan-McDermid nos casos de autismo seja de cerca de 0,7%. Se incluirmos os casos de déficit intelectual, esse percentual pode chegar a 2%. Com base nesse percentual, percebe-se que o número de portadores desta síndrome no Brasil pode ser superior a 20.000, muito maior do que os atuais 25 casos diagnosticados.

Alguns comportamentos típicos observados em crianças com a síndrome incluem:

-Bruxismo (ranger os dentes)
-Puxar os cabelos
-Comer objetos não-comestíveis
-Aversão a roupas
-Movimentos repetitivos
-Gritos
-Distúrbios de sono
-Fixação por determinados desenhos, filmes, clipes musicais.

A relação entre o SHANK3 e o Transtorno do Espectro Autista tem sido alvo de muitas pesquisas focadas na busca de novos tratamentos. IGF1 (Fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1) e oxitocina (ou ocitocina) são alguns dos fármacos em fase avançada de testes.

Esta relação também tem norteado as abordagens terapêuticas que podem ser empregadas para melhorar a autonomia, as habilidades sociais e de comunicação, e reduzir os comportamentos desajustados, repetitivos e compulsivos observados frequentemente nos portadores da Síndrome de Phelan-McDermid.

• Apraxia de Fala

Este texto tem o objetivo de ser um alerta para os familiares de um portador da Síndrome de Phelan-McDermid. Ele apresenta o conceito do que é apraxia e orienta os familiares na busca de diagnóstico e tratamento, feitos por um fonoaudiólogo. É muito frequente na Síndrome de Phelan-McDermid os portadores serem não-verbais, ou terem um vocabulário pequeno. Alguns falam palavras isoladas ou pequenas frases. Há também os que falam, mas, pela nossa observação dos casos conhecidos, são minoria.

Um dos possíveis diagnósticos relacionados à dificuldade na fala se chama apraxia de fala, embora exista quem defina tal comportamento como dispraxia de fala. 

Pois bem, o que é apraxia de fala?

É uma desordem neurológica que afeta o planejamento e a programação dos sons da fala onde a precisão e consistência dos movimentos de fala estão prejudicados. Há um comprometimento no planejamento e na execução motora da fala. Torna-se muito difícil planejar e executar no tempo certo os movimentos sequenciais e coarticulatórios da fala. Planejar os movimentos de língua, lábios, mandíbula, boca e demais estruturas envolvidas é um desafio e tanto. Com isto, indivíduos com apraxia de fala podem ser não verbais ou ter uma fala muito limitada. Podem ainda ter falhas articulatórias fazendo a substituição, omissão, inversão, repetição e distorção dos fonemas.

É importante observar que na apraxia de fala as capacidades de comunicação e de linguagem estão preservadas, o que permite então ao indivíduo interagir socialmente através de outros meios alternativos que não a fala. A apraxia não afeta essas áreas e não está relacionada às questões cognitivas. Assim, de maneira geral, a comunicação receptiva está preservada. Por isto, em muitos casos, os indivíduos se apropriam de diferentes meios de comunicação que podem ser: os gestos, as imagens, o uso de aplicativos nos smartphones e os tablets. Apráxicos podem ser capazes de se alfabetizar, ler e escrever, mesmo não falando. No entanto, é preciso identificar também métodos eficazes para superar a dificuldade de sequenciamento.

Existe terapia adequada para o tratamento da apraxia assim como para o tratamento da inabilidade de comunicação e da linguagem. O primeiro passo é fazer uma avaliação e diagnóstico corretos com um bom fonoaudiólogo para, na sequência, planejar a intervenção terapêutica. Estes tratamentos são distintos, e os portadores da Síndrome de Phelan-McDermid podem necessitar de todos eles, dependendo de cada caso.

Sugestão de fonte para pesquisa:
CASANA (The Childhood Apraxia of Speech Association of North America) http://www.apraxia-kids.org

• Glossário

1. ABA (Análise Aplicada do Comportamento): Método baseado em evidências para o ensino de crianças com deficiência. Tratamento para Transtorno do Espectro Autista aprovado pelo FDA americano (Food and Drug Administration).

2. Apraxia de fala (apraxia verbal): Um distúrbio da fala em que uma pessoa tem dificuldade em falar corretamente e de forma consistente. Ocorre uma incapacidade na programação dos movimentos musculares, necessários para a produção e sequencia de fonemas.

3. Comunicação Suplementar e Alternativa (AAC): Recursos usados em Comunicação Suplementar e Alternativa incluem gestos, sinal de mão, fotografias, imagens, desenhos, palavras e letras, que podem ser usados sozinho ou em combinação para se comunicar.

4. CGH (comparative genomic hybridization) Micro-Array: Um teste genético de alta resolução que utiliza uma matriz contendo muitas amostras de DNA para determinar os níveis de expressão de centenas ou milhares de genes dentro de uma célula. Esta tecnologia tem sido mais frequentemente utilizada para detectar anomalias cromossômicas.

5. Coordenação motora fina: Capacidade de fazer movimentos precisos, requer movimento dos pequenos músculos do corpo, como por exemplo, dos dedos das mãos.

6. Coordenação motora grossa: Refere-se a movimentos que envolvem grandes grupos musculares.

7. Deficiência intelectual: Desordem caracterizada pelo prejuízo no funcionamento do cérebro, acarretando déficits em comportamentos como a aprendizagem e linguagem.

8. Dieta cetogênica:  Dieta com alto teor de gordura e proteína, e baixo teor de carboidratos, considerada útil no controle de alguns distúrbios convulsivos em criança.

9. Dificuldade de aprendizagem não-verbal: Desordem caracterizada por alta habilidade verbal, mas dificuldade com o processamento de informação não-verbal.

10. Discalculia: Dificuldade de aprendizagem que prejudica as habilidades de matemática de uma pessoa.

11. Disfasia/Afasia: Distúrbio de linguagem que afeta a capacidade de uma pessoa para compreender palavras escritas ou a fala (disfasia receptiva) ou para usar a linguagem para expressar as suas necessidades e falar (disfasia expressiva).

12. Dislexia: Dificuldade de aprendizagem que prejudica a fluência ou precisão de uma pessoa em ser capaz de ler, falar e escrever.

13. Distonia: Distúrbio neurológico dos movimentos caracterizado por contrações involuntárias e espasmos.

14. Distúrbio do processamento fonológico: Deficiência para pronunciar certas combinações de letras ao falar palavras. Pessoas com transtorno de processamento fonológico pode ter problemas com certas combinações de letras.

15. Epilepsia: Alteração temporária do funcionamento do cérebro, que não tenha sido causada por febre, drogas ou distúrbios metabólicos, ocasionando crises convulsivas repetidas.

16. Escoliose: Desvio da coluna vertebral para esquerda ou para direita, acompanhada ou não de rotação das vértebras.

17. Exoma: É uma fração do genoma composto por aproximadamente 200.000 éxons que codificam os genes, os quais regulam a produção das proteínas responsáveis pelo correto funcionamento do nosso organismo.

18. FISH (Fluorescence in situ hybridization): Hibridização fluorescente in situ, é uma técnica citogenética usada para detectar e localizar a presença ou a ausência de determinadas sequências de DNA em cromossomo.

19. Genoma: Conjunto de todos os genes de um ser vivo, seu código genético.

20. Hipertonia: Aumento anormal do tônus muscular, com redução da sua capacidade de estiramento.

21. Hipotonia: Baixo tônus muscular.

22. Linfático (sistema): Rede de vasos minúsculos no tecido que transportam um fluido claro, chamado linfa, pelas veias e de volta para o coração.

23. Linfedema: Excesso de fluido que se acumula nos tecidos moles causando inchaço, geralmente dos braços ou pernas.

24. Linfocintilografia: Técnica de diagnóstico, no qual uma imagem bidimensional do sistema linfático é produzida por meio da detecção da radiação emitida por uma substância radioativa administrada no corpo.

25. Linfografia: Radiografia dos canais linfáticos e linfonodos após a injeção de material radiopaco (corante).

26. Linguagem de sinais: Linguagem que emprega sinais feitos com as mãos e outros movimentos, incluindo expressões faciais e posturas do corpo.

27. Microcefalia: Tamanho da cabeça pequena para a idade.

28. Mutação: Uma mudança permanente, uma alteração estrutural no DNA ou RNA.

29. Orelha displásica: Orelha subdesenvolvida, ou com a parte superior dobrada de forma incomum.

30. Pé chato: uma condição dos pés em que o arco do peito do pé é achatado e toda a sola toca o chão.

31. PECS (Picture Exchange Communication System): Sistema de comunicação por troca de figuras/imagens. Utiliza símbolos/imagens como um substituto para a linguagem falada ou escrita.

32. PROMPT: Técnica que utiliza pistas proprioceptivas, cinestésicas e de pressão, no queixo, rosto e sob o queixo, para desenvolver ou reestruturar a produção da fala.

33. Potencial evocado auditivo (BERA): Teste de rastreio para estimar a perda de audição. Não requer qualquer resposta comportamental da pessoa a ser testada. Assim, o teste pode ser usado com recém-nascidos. É um método utilizado para avaliar não somente os ouvidos, mas também os nervos cranianos, e várias funções do  cérebro do tronco cerebral.

34. Síndrome genética:  Distúrbio determinado geneticamente e influenciados por fatores ambientais, herança genética ou erros durante a divisão celular ainda na fase de formação fetal.

35. Sequenciamento de genes: Processo de isolamento de um único gene a partir de DNA de uma pessoa, seguido da decodificação da sequência de nucleotídeos. Às vezes, todo o gene é decodificado (genoma) e às vezes somente os éxons (exoma) são decodificados. Diferentes pessoas podem ter sequências ligeiramente diferentes (variantes) com pouco ou nenhum impacto sobre a forma como os genes desempenham seu papel. No entanto, alguns erros na sequência de um gene podem ter  consequências graves.

36. Terapia motora oral: Terapia dirigida a melhorar a consciência oral, a força muscular, amplitude de movimento e coordenação.

37. Translocação: Anormalidades cromossômicas que ocorrem quando os cromossomos se separam/partem e os fragmentos se juntam a outros cromossomos.

38. Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH):  Um dos distúrbios neurobiológicos mais comuns da infância e que pode continuar até a adolescência e a idade adulta. Os sintomas incluem dificuldade em permanecer focado e prestar atenção, facilidade de se distrair, dificuldade em controlar o comportamento e hiperatividade (excesso de atividade). O transtorno de déficit de atenção (TDA) pode ocorrer sem a hiperatividade.

39. Transtorno de processamento auditivo: Desordem na forma como a informação auditiva é processada no cérebro. Não é uma deficiência auditiva; os indivíduos geralmente têm capacidade auditiva normal.

40. Transtorno Invasivo do Desenvolvimento (TID): Termo técnico para uma combinação de autismo e reduzida capacidade intelectual.

41. Transtorno Obsessivo Compulsivo (TOC): Transtorno de ansiedade em que as pessoas têm pensamentos, sentimentos, ideias, sensações e comportamentos que fazem com que se sintam levados a fazer alguma coisa.  A pessoa fica aprisionada por um padrão de pensamentos e comportamentos repetitivos que não fazem sentido, são desagradáveis e difíceis de evitar.

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