PMS, QI e por que as deleções intersticiais são importantes

David é não verbal e a música é muito importante para ele

Originalmente postado em 24 Novembro 2018
Atualizado em 27 Novembro 2021

A síndrome de Phelan McDermid (PMS) é um transtorno do desenvolvimento ligado à deficiência intelectual. A forma mais comumente relatada é uma “deleção terminal” da extremidade q do cromossomo 22. Uma deleção terminal ocorre quando um segmento contínuo do cromossomo é quebrado na extremidade. Deleções terminais levam à deficiência intelectual (DI), problemas de linguagem e problemas de coordenação. A maioria das pessoas com PMS tem problemas adicionais (distúrbio do sono, distúrbio alimentar, convulsões, etc.), e esses problemas podem ser graves. Muitos, talvez a maioria, têm características do espectro do autismo. Eu diria que a característica marcante da PMS é a deficiência intelectual, porque essa manifestação do transtorno é a única que ocorre em 100% das pessoas com deleção terminal. Por consenso, casos de variantes incomuns do gene SHANK3 também são chamados de PMS. Essas variantes patológicas do SHANK3 podem ter muitas das mesmas manifestações observadas com deleções terminais, embora não todas.

Existem duas condições relacionadas que levaram ao desacordo sobre o que é e o que não é PMS. Primeiro, as deleções de 22q13.3 que não interrompem SHANK3 (muitas vezes chamadas de “deleções intersticiais”) ainda são chamadas de PMS? Em segundo lugar, uma pessoa com uma interrupção no SHANK3, mas sem a manifestação característica (ID), tem PMS? Por falta de consistência, eu argumentaria que as deleções 22q13.3 que causam ID devem ser chamadas de PMS, e as variantes SHANK3 que não causam ID não devem ser chamadas de PMS. Para ir um passo adiante, dadas duas pessoas com a mesma variante SHANK3, uma pessoa pode ter ID (e, portanto, PMS) e outra pessoa pode não ter ID. Essa combinação incomum de circunstâncias foi observada. Da mesma forma, duas pessoas com a mesma deleção intersticial 22q13.3 podem ou não ter PMS. Esse tipo de definição é comum nas síndromes genéticas do neurodesenvolvimento. A genética (chamada “genótipo”) deve causar um conjunto correspondente de manifestações (chamado “fenótipo”), para atender aos critérios para um distúrbio nomeado. Alguns distúrbios têm subtipos, mas PMS ainda não possui subtipos oficiais.

O restante desta discussão não depende de se você chama as deleções intersticiais de PMS, trata as deleções intersticiais como um subtipo futuro de PMS ou apenas evita dar um nome a elas. Compreender as deleções intersticiais é crucial para entender a PMS, porque PMS pode incluir a deleção de até 108 genes diferentes. Alguns desses genes são muito importantes. Se queremos acabar com o sofrimento da TPM, precisamos saber quais genes são importantes e de que maneira. Exclusões intersticiais podem ajudar a nos ensinar. Deixe-me explicar como, começando com rádios antigos.

Quando eu era criança, desmontava rádios para entender como funcionavam. Este era um empreendimento perigoso para um menino. Os rádios eram assuntos de alta tensão nos velhos tempos. Se a rede elétrica não chegou a matar, dedos queimados de tubos de vácuo quentes ou um ferro de solda quente certamente deixaram lembretes dolorosos do que não tocar. Minha lógica naqueles dias era retirar peças até que o rádio parasse de funcionar. A parte obviamente necessária foi então soldada de volta no lugar e a busca por mais peças não essenciais continuou. Quando terminei, ainda tinha um rádio funcionando, além de uma coleção de peças sobressalentes. “Trabalhar” nem sempre significava “funcionar perfeitamente”.

Cinquenta anos depois, equipes de cientistas usaram essa mesma lógica para classificar a importância de cada gene no genoma humano. Uma dessas medidas é a pontuação pLI. Pense em todas as pessoas que são saudáveis ​​o suficiente para ter filhos. Analise cada gene em cada uma dessas pessoas. Anote quais genes nessas pessoas saudáveis ​​estão ausentes ou incompletos de alguma forma. Essas são as partes não essenciais. Um gene que quase nunca está ausente ou incompleto recebe uma pontuação pLI de 1. Deve ser importante. Um gene que muitas vezes está ausente ou incompleto obtém uma pontuação pLI de zero. Você pode parecer técnico chamando a pontuação de uma medida de aptidão reprodutiva, mas a teoria não é mais complicada do que uma criança de 10 anos com um ferro de solda. Peças essenciais quase nunca faltam nas pessoas ou nos rádios. A pontuação pLI é a medida da importância do gene.

Em 2018, uma equipe de cientistas estudou todas as deleções maiores que 50 Kb em grupos de pessoas com DI (Huguet et al 2018) . Basicamente, eles fizeram a pergunta: “O DI pode ser explicado observando o tamanho da deleção ou (da mesma forma) contando o número de genes excluídos?” Eles criaram uma fórmula: some os escores de pLI de todos os genes deletados, multiplique por cerca de 2,6, então adicione o impacto dos genes ligados ao DI conhecidos. Isso lhe dá o número de pontos de QI perdidos devido à deleção. (Nota técnica: eu usei uma média do QI de desempenho e do QI verbal).
Todo mundo já ouviu falar de QI para medir a capacidade intelectual. A medida de QI foi projetada para que a pontuação média em um teste de QI seja 100 em uma grande população. O trabalho de Huguet et al , incluindo trabalhos subsequentes, mostra que você pode prever a perda de QI causada por uma deleção. Uma deleção removendo genes com um pLI cumulativo de 10 reduzirá a pontuação de QI de uma pessoa em cerca de 26 pontos de QI. O QI esperado de uma pessoa com tal exclusão seria 100-26=74. Essa não é uma boa maneira de prever o QI futuro de uma criança, pois não sabemos se o QI da criança seria 75 ou 125 sem uma deleção. Mas, se a previsão for uma perda de 26 pontos de QI e a pessoa tiver ID leve, é provável que o resultado genético explique essencialmente a deficiência intelectual dessa pessoa. Existe uma ferramenta on-line (link para https://cnvprediction.urca.ca/) para ajudar a fazer o cálculo.
A próxima parte é um pouco complicada, mas as deleções em PMS são complicadas. Espero que todos possam entender pelo menos os pontos principais.
Quando aplicamos esse cálculo de QI à PMS, muitas coisas estranhas sobre PMS começam a fazer sentido. Vou usar um gráfico para explicar. O gráfico abaixo mostra o número de pontos de QI que são perdidos quando cada parte do cromossomo 22 é deletada. É uma previsão baseada em algumas suposições razoáveis ​​(que não serão discutidas aqui). Leia o gráfico do canto superior esquerdo para o canto inferior direito. O gráfico acompanha o quanto o QI cai à medida que os tamanhos de deleção aumentam cada vez mais. Eu tenho uma explicação abaixo para cada círculo numerado no gráfico.

Círculo 1: A perda de SHANK3 no final do cromossomo (canto superior esquerdo) tem um grande impacto na função intelectual (QI). Veja como a curva cai de 0 a -30 pontos de QI ao lado do círculo 1? Eu assumi que uma deleção do SHANK3 custa 30 pontos de QI, o que é uma grande queda, mesmo para um gene de deficiência intelectual identificado.

Círculo 2: A deleção do próximo 1 Mb do cromossomo tem um custo de outros 20 pontos de QI. Já vemos que a deleção do SHANK3 não é necessária para reduzir o DI. Também vemos que mesmo deleções 22q13.3 relativamente pequenas (por exemplo, 1 Mb) podem ter um grande impacto além da perda SHANK3.

Círculo 3: Veja como a curva é plana no círculo 3? A deleção adicional do cromossomo entre 1,1 Mb e 4,1 Mb praticamente não tem impacto. Para aquelas pessoas que dizem que o tamanho da exclusão não importa, é por isso que existem tantos exemplos. A curva é plana e, de fato, nessa região o aumento do tamanho da deleção não influencia o QI.

Círculo 4: O QI tem uma queda quase constante com o tamanho da deleção na região 4. Quase, porque existem dois “pontos quentes” com genes individuais que parecem ter um impacto substancial. Os genes propostos são CELSR1 e SULT4A1. Já escrevi sobre esses genes várias vezes (Quais genes da TPM estão mais associados ao autismo?)   O que sabemos sobre os genes da TPM? Link https://arm22q13.wordpress.com/2018/01/24/what-do-we-know-about-pms-genes/ e CELSR1: Algumas pessoas com PMS têm cérebros mais frágeis? 
Deleções nesta região podem causar deficiência intelectual grave. É um exemplo claro de como uma deleção intersticial pode causar DI, a manifestação primária da PMS.

Círculo 5: Um importante gene de deficiência intelectual aparece a cerca de 8,4 Mb do final do cromossomo. Isso causa outra queda acentuada na curva comparável a (talvez maior que) SHANK3. Veja meu blog anterior sobre este gene (TCF20) 

Círculo 6: Criei um exemplo hipotético de uma deleção intersticial de 2 Mb. Uma deleção de 2 Mb é cerca de metade do tamanho de uma deleção média de 22q13.3. Essa deleção causa uma queda no QI (27 pontos de QI) que é aproximadamente equivalente a uma exclusão SHANK3. Assim, do ponto de vista da deficiência intelectual, as deleções intersticiais podem facilmente ser equivalentes a outros casos mais comuns de PMS.

Esse método de estudar o impacto de deleções cromossômicas no QI não foi criado especificamente para a PMS, mas parece se aplicar muito bem. Para aplicar com precisão esse método, precisamos medir com precisão o custo de QI de uma deleção completa de SHANK3 sem incluir os efeitos de outros genes. A calibração do custo de QI das deleções, incluindo a perda SHANK3, pode ser feita estudando cuidadosamente os casos de dados intersticiais. Os dados atuais dos estudos longitudinais de PMS podem ser suficientes se mais esforço for colocado na análise de deleções intersticiais. Finalmente, o método pode ser usado para identificar quem pode precisar de mais testes. Se a perda de QI estimada não estiver de acordo com o tamanho da deleção, a pessoa pode ter outros problemas genéticos que valem a pena explorar: uma incompatibilidade pode ser usada para justificar testes mais detalhados (por exemplo, sequenciamento completo do exoma).

A pesquisa sobre a perda de QI associada à deleção cromossômica mostra que, para a maioria das pessoas com síndrome de deleção 22q13.3, é provável que a correção do SHANK3 seja benéfica, mas não uma cura. SHANK3 é responsável por menos da metade da deficiência intelectual para uma deleção de tamanho médio (4,5 Mb) e menos de 25% de uma deleção grande. Por fim, precisamos levar mais a sério as deleções intersticiais. De uma perspectiva científica, elas são extremamente informativas. Do ponto de vista da PMS, elas fazem parte do mesmo distúrbio.

As deleções intersticiais são importantes porque 1) podem ser usadas para ajudar a calibrar a perda de QI em função do tamanho da deleção, 2) podem ajudar a identificar que genes causam algumas das manifestações da PMS não causadas por SHANK3 e 3) os tratamentos eficazes para PMS irão depender de quão bem podemos tratar todos os genes importantes em 22q13.3.

Esta é uma tradução autorizada pelo autor.
A tradução é de Helen Ferraz, mãe de Luísa, que também tem a Síndrome de Phelan-McDermid.

Link para o post original:
https://arm22q13.wordpress.com/2018/11/24/pms-iq-and-why-interstitial-deletions-matter/
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https://arm22q13.wordpress.com/