Quais genes PMS são mais importantes?

David dando uma saída em uma manhã de sábado

Originalmente postado em 23 de agosto de 2017
Atualizado em 06 de maio de 2021

O que torna um gene importante?

Se você perguntar a alguém familiarizado com a síndrome da deleção 22q13 (síndrome de Phelan-McDermid, PMS), “quais genes são mais importantes?”, eles começarão com SHANK3. Embora algumas pessoas com PMS não tenham problemas com o SHANK3, ele ainda é o gene mais importante por duas razões. Em primeiro lugar, as deleções do SHANK3 e muitas variantes incomuns do SHANK3 podem ter um forte impacto negativo nos indivíduos. Em segundo lugar, uma grande porcentagem da população com PMS está sem o SHANK3. Assim, o SHANK3 atende aos critérios de 1) impacto potencialmente grande em um indivíduo e 2) uma grande porcentagem da população perdeu o SHANK3. Este post é uma análise mais detalhada de todos os genes que atendem a esses dois critérios.

Em um estudo recente, um grupo de pesquisadores analisou genes que têm grande probabilidade de contribuir para a PMS e estão ausentes na maioria das pessoas com PMS (Identificação dos genes 22q13 com maior probabilidade de contribuir para a síndrome de Phelan-McDermid  (revelação completa: este blog foi escrito por um autor no artigo). Ou seja, genes que parecem atender aos dois critérios listados acima. O que torna este estudo importante é que ele não diferencia entre genes que foram cuidadosamente estudados e genes que nunca foram estudados. Do meu ponto de vista como pai de uma criança com PMS, nós, pais, não estamos interessados ​​em concursos de popularidade de genes. Estamos interessados ​​em aprender o que está deixando nossos filhos doentes.

Eu li que SHANK3 era o único gene importante

Até recentemente, quase todas as pesquisas de PMS se concentravam em um gene bem conhecido, SHANK3. Alguns cientistas promoveram a falsa narrativa de que apenas o SHANK3 importa. Mas, PMS é um distúrbio poligênico. Ou seja, muitos genes estão envolvidos. Para os indivíduos que têm uma variante patogênica do SHANK3 e nenhum outro problema genético (PMS tipo 3), é verdade que apenas o SHANK3 é importante. Mas, a grande maioria das pessoas identificadas com PMS tem deleções cromossômicas (PMS tipo 1). Cerca de 97% das pessoas identificadas com PMS não têm até 108 genes! (Consulte Compreendendo o tamanho da deleção  e Como posso saber quais genes estão faltando?). Considere, também, que algumas pessoas têm PMS mesmo com SHANK3 intacto (TPM tipo 2). SHANK3 claramente não é o único gene importante. Um dos principais objetivos da pesquisa em PMS é identificar quais genes são mais importantes.

Como podemos descobrir quais genes são mais importantes?

Existem 108 genes PMS e apenas 44 foram bem estudados. Se não houvesse uma maneira independente de identificar os genes importantes, estaríamos em sérios problemas. Felizmente, existe uma maneira de prever a importância de um gene sem saber o que ele faz. Um grupo muito grande de cientistas compilou um banco de dados de mais de 60.000 genomas de indivíduos “normais” (Exome Aggregation Consortium). Normal neste caso significa nenhum distúrbio do desenvolvimento ou neurológico. Por que indivíduos normais? Porque esse enorme banco de dados permite prever quais genes podem causar problemas. Deixe-me explicar.
Existe um truque para encontrar um provável gene causador de problemas. Escolha um gene. Olhe para 120.000 cópias desse gene. (Cada ser humano tem 2 cópias, então 60.000 pessoas = 120.000 cópias do gene.) Os mesmos genes em pessoas diferentes nem sempre são os mesmos. Pessoas diferentes podem ter versões ligeiramente diferentes, chamadas de “variantes”. É possível estimar (com biologia e estatísticas) quantas variantes diferentes você esperaria que ocorressem por acaso em uma população de 60.000 pessoas. Por exemplo, para um determinado tamanho de gene, você pode esperar descobrir 40 variantes diferentes entre 60.000 pessoas. E se você encontrar apenas 5 variantes? Algo fica duvidoso se você encontrar apenas 5. A melhor explicação é – aqui está o truque – que as outras 35 variantes possíveis desse gene causam problemas sérios. Por uma razão ou outra, essas 35 variantes removem uma pessoa da categoria de “indivíduos normais”. Há um nome para isso: seleção natural. É um princípio descoberto por Darwin e funciona para os genes.
Essas 35 variantes ausentes são patogênicas. A variação causa uma perda da função normal e o corpo não pode funcionar normalmente sem o gene. Os genes que são altamente sensíveis à variação são chamados de “intolerantes à perda de função (LoF)”. Os genes que são intolerantes ao LoF dessa forma são os que têm maior probabilidade de causar problemas de saúde graves. Apenas uma minoria de genes é intolerante ao LoF. A maioria dos genes tolera todos os tipos de variação. Ou são genes menos importantes ou o corpo encontrou maneiras de contornar as variações.

Uau! Quais genes são mais importantes?

Então, quais genes de PMS são muito intolerantes a LoF? Essa é uma pergunta fácil de responder. Você pode acessar o navegador gnomAD  e procurar qualquer gene. Procure a linha com pLoF e obtenha o valor “pLI”. Um valor entre 0,9 e 1,0 é um gene de más notícias. SHANK3 é 1.0 – nenhuma surpresa nisso, mas e os outros genes? Deixe-me economizar algum tempo. Abaixo está uma lista de genes de PMS que têm um valor de pLI acima de 0,9.
Os genes nesta lista estão na ordem de sua posição no cromossomo. Os que estão no topo da lista são perdidos com mais frequência na população. Se seu filho tem uma deleção terminal, olhe para todos os genes com um valor Kb menor do que o tamanho da deleção do seu filho. Esses são os genes que mais provavelmente contribuem para o seu distúrbio.

A primeira coisa a notar é que o que começou como 108 genes agora está reduzido a 18 genes. Existem alguns outros genes com pLI abaixo de 0,9, mas não muito abaixo de 0,9. Isso também pode ser importante. Independentemente disso, o número de genes de PMS passou de intratável (108) para algo muito mais controlável (18 ou talvez 20). Se seu filho tem uma deleção de tamanho médio (cerca de 4.500 kb), então há 10 genes relevantes.

Observe que alguns filhos estão faltando apenas SHANK3. Não vamos esquecê-los. Mas, nesse ínterim, precisamos de um grande empurrão para entender completamente os outros genes importantes em PMS.

Em posts futuros, discutirei o que alguns desses genes fazem e como eles podem impactar seu filho.

Esta é uma tradução autorizada pelo autor.
A tradução é de Helen Ferraz, mãe de Luísa, que também tem a Síndrome de Phelan-McDermid.

Link para o post original:
https://arm22q13.wordpress.com/2018/01/22/which-pms-genes-are-most-important/Link para o blog original (Blog arm22q13)
https://arm22q13.wordpress.com/