Procurando oportunidades

6 anos para aprender a andar, 9 anos até comer pela boca. Esta foto parece tão comum, mas seus pais enxergam mais do que os olhos podem alcançar.

Originalmente postado 10 de Março  de 2017
Atualizado em 10 de janeiro de 2022

O sucesso tem muito a ver com aproveitar as oportunidades. Com todos os primeiros problemas de David causados ​​por sua síndrome de Phelan-McDermid (PMS), não conseguimos resolver tudo de uma vez. Dito isso, sempre procuramos oportunidades. Por exemplo, quando ele começou a subir na geladeira, nós o encorajamos a subir (sob olhares atentos). Veja uma foto aqui: Deleção versus mutação.

Assim como criar uma criança com uma doença genética grave, a ciência envolve trabalho duro e aproveitamento de oportunidades. A descoberta da penicilina é um exemplo clássico. Alexander Fleming fez sua descoberta em uma placa de Petri mofada. O prato aberto deixado na pia estava contaminado por um mofo que matava as bactérias no prato. O mofo no prato foi acidental, mas a observação de Fleming não. Ele era um cientista procurando maneiras de matar bactérias. Alguns anos após a descoberta inicial, a penicilina salvou sua primeira vida: uma criança. Precisamos manter os olhos abertos para as oportunidades e precisamos aproveitar ao máximo essas oportunidades. Então, como podemos fazer isso com o PMS?

Em março de 2017, um grupo de pais aceitou um desafio. Pedi-lhes que identificassem outras crianças com PMS que fossem mais parecidas com o seu próprio filho. O objetivo era encontrar formas de “agrupar” as características das crianças com PMS, conforme descrito no meu blog: Splitting, Lumping and Clustering. Foi muito divertido e, assim como eu suspeitava, existem grupos de crianças que são muito parecidas entre si. O exercício no Facebook foi um exemplo de crowdsourcing (criação colaborativa). Existem pessoas que são especialistas em estudos de crowdsourcing. Eu recomendaria alguém expandir este exercício em um estudo real. Há muito o que aprender. Os pais têm insights sobre seus filhos que os pesquisadores médicos não podem. Categorizar como grupos de crianças são iguais e diferentes pode acelerar a pesquisa, caso alguém queira aproveitar a oportunidade.

Este blog é sobre oportunidades inexploradas para analisar categorias de PMS (também chamada de síndrome de deleção 22q13). Há casos especiais que não devemos ignorar.

Deleções correspondentes

Eu ouço as pessoas dizerem que não há duas deleções exatamente iguais. Isso não é verdade. Existem casos especiais em que as deleções são exatamente as mesmas: 1) gêmeos (sim, existem gêmeos em nossa comunidade), 2) translocações desbalanceadas (a deleção do meu filho e a deleção da minha sobrinha são exatamente as mesmas, assim como várias outras crianças e adultos em nossa família extensa) e 3) deleções da linha germinativa. Não conheço nenhuma família de PMS com vários filhos gerados a partir de deleções germinativas, mas suspeito que existam. Além das deleções idênticas, existem deleções em regiões do cromossomo que possuem poucos genes, ou poucos genes que afetam o sistema nervoso central. Nesses casos, deleções próximas podem ser equivalentes em termos de perda genética (consulte Entendendo o tamanho da deleção). Ouvi alguns médicos e cientistas dizerem que “não há duas deleções iguais”, embora devessem saber melhor. Precisamos explorar esses casos para descobrir o que as deleções correspondentes têm em comum e como elas diferem umas das outras. Essas observações vão sugerir quais aspectos são puramente devidos aos genes deletados e quais são devidos a interações mais complexas entre os genes e o meio ambiente. Precisamos de uma compreensão mais sutil da PMS.

Matemática intersticial

A maioria dos casos conhecidos de PMS está associada a deleções terminais do cromossomo 22. As “deleções intersticiais” (chamo PMS tipo 2) são muito menos comuns. E se pegarmos cada pessoa com deleção intersticial e as compararmos diretamente com aquelas que têm deleções terminais que começam no mesmo ponto do cromossomo? Em tais comparações, ambas as pessoas teriam perdido os mesmos genes intersticiais, mas não o restante dos genes. O que podemos aprender? É uma espécie de experimento A menos B. Pode ou não ser muito informativo, mas não saberemos até aproveitarmos a oportunidade. Os dados já estão disponíveis no PMS DataHub.

Deleções puras no SHANK3 

Se uma cópia do gene SHANK3 estiver completamente ausente e nenhum outro gene for afetado, esse caso específico pode examinar o impacto de perder apenas o gene SHANK3. Mas esta circunstância específica (uma deleção pura do SHANK3) é muito rara e não estudada sistematicamente. Acho que alguém deveria aproveitar a oportunidade para estudar esses casos sistematicamente. Até agora, existem estudos de deleções maiores com tentativas de comparar diferentes tamanhos de deleção. Essa é uma abordagem útil, mas não exatamente a mesma. Há também cientistas que argumentam fortemente que as variantes patogênicas de SHANK3 (às vezes chamadas de “mutações” de SHANK3) agem simplesmente reduzindo a quantidade de proteína SHANK3. A teoria prevê que as variantes patogênicas do SHANK3 são o mesmo que perder uma cópia do gene SHANK3, e nada mais. Mas a teoria não resistiu a testes científicos.

Vários estudos mostram que variantes patogênicas de SHANK3 provavelmente interrompem “isoformas” especiais de SHANK3 durante o desenvolvimento fetal ou podem interromper a operação normal da proteína SHANK3 no adulto. A diferença entre ter proteína SHANK3 insuficiente e ter uma versão errante (interferente) da proteína SHANK3 é importante. A simplificação excessiva dos efeitos das variantes patogênicas pode nos levar ao caminho errado ao buscar maneiras de tratar pessoas com PMS.

Há oportunidades para estudar a diferença entre deleções e variantes. Eu descrevo isso no meu blog Deleção versus mutação . Precisamos de um estudo que compare especificamente esses dois grupos: pessoas com mutações SHANK3 e pessoas com deleções completas (ou quase completas) de SHANK3 que sejam específicas o suficiente para deixar outros genes próximos em paz. Mais uma vez, nós pais semeamos essas oportunidades com dados familiares no PMS DataHub.

E agora?

Acredito que os pais podem ser os principais contribuintes apenas pela nossa capacidade de ver semelhanças e diferenças em nossos filhos. Os cientistas e clínicos que estudam nossos filhos têm todos os tipos de ideias, mas, francamente, eles poderiam usar um pouco de nossa orientação. Não sou fã de estudos de drogas que misturam crianças com diferentes variantes patogênicas e diferentes tamanhos de deleção sem primeiro fazer as comparações que listei. Há mais oportunidades. Precisamos incentivar uma maior discussão sobre o papel potencial de cada gene importante da PMS (consulte Quais genes da TPM são mais importantes).
Nem todos os pais estão interessados ​​na ciência detalhada. Mas, encorajo os pais interessados ​​a aprender sobre os genes que discuto em meus blogs. Também encorajo os cientistas a pensar mais criticamente sobre PSM. Não é um distúrbio de apenas um gene, e mesmo nos casos de variantes patogênicas de SHANK3, a PMS pode ser um distúrbio muito mais sutil do que um de haploinsuficiência. Devemos estar sempre procurando oportunidades para abordar questões centrais e devemos sempre ser cautelosos com nossas suposições.

Esta é uma tradução autorizada pelo autor.
A tradução é de Helen Ferraz, mãe de Luísa, que também tem a Síndrome de Phelan-McDermid.

Link para o post original:
https://arm22q13.wordpress.com/2017/03/10/looking-for-opportunities/
Link para o blog original (Blog arm22q13)
https://arm22q13.wordpress.com/