Síndrome da deleção 22q13: hipotonia

Uma caminhada no Domingo com David

Originalmente criado em 29 Agosto 2015
Atualizado em 28 Novembro 2021

As alegrias de caminhar

Embora às vezes seja um pouco instável, David adora andar. David começou um programa diurno depois do ensino médio e foi designado para um auxiliar novo no programa. Depois de um mês a ajuda quase desistiu! Acompanhar o movimento constante de David – geralmente andando – forçou o ajudante a se tornar um atleta. Depois de trabalhar com David por doze anos, ela relembra a experiência de forma apreciativa. David trouxe fitness para a vida dela e os dois desenvolveram uma profunda afeição um pelo outro. Eles enriqueceram a vida um do outro de muitas maneiras. A saúde da caminhada era importante.

David tem síndrome de deleção 22q13.3, também conhecida como síndrome de Phelan-McDermid (PMS). David, como muitos outros com PMS, nasceu um “bebê flexível”: uma referência médica geral a uma condição anormal de recém-nascidos e bebês manifestada por tônus ​​​​músculo inadequado. Pode ser devido a uma infinidade de diferentes problemas neurológicos e musculares. Com um ano de idade, após exercícios diários e várias sessões de fisioterapia a cada semana, David desenvolveu a força para levantar a cabeça e os braços. Gradualmente, ele aprendeu a sentar-se, arrastar-se pelos braços e depois engatinhar. Incontáveis ​​horas de terapia em uma clínica e em casa entraram em cada marco. Nós o pressionamos constantemente por seis anos. Cada vez que ele melhorava, nós “aumentávamos o nível”. Uma vez que David ganhou força e habilidades básicas, sua mãe, Carol, exercitava David no supermercado, fazendo-o segurar a lateral do carrinho de compras enquanto ela empurrava. Um dia, fascinado por uma pilha de maçãs vermelhas brilhantes na seção de produtos, David largou o carrinho e deu oito passos sozinho para chegar à pilha de apliques. Carol foi pega completamente de surpresa. David alcançou as maçãs e tudo acabou no chão. A equipe da loja veio correndo e encontrou Carol segurando David, chorando de alegria. Depois de seis longos anos, David aprendeu a andar sozinho. Agora, David e eu fazemos caminhadas de fim de semana juntos (veja a foto). Toda vez que ando com David, aquece meu coração assisti-lo.

Hipotonia 

Ter um tônus ​​muscular muito baixo interfere no crescimento e desenvolvimento normais de várias maneiras. O tônus ​​muscular é importante para a respiração do recém-nascido (Lopes et al., 1981). David nasceu prematuro e ficou em um ventilador por semanas. Baixo tônus ​​muscular retardou sua recuperação. O tônus ​​muscular é importante para o desenvolvimento e função cognitiva normal (por exemplo, Jongsma et al., 2015). O refluxo gastroesofágico aflige muitas crianças com PMS (incluindo David) e é provavelmente causado pelo tom baixo do esfíncter esofágico (Hershcovici et al., 2011). Outros problemas gastrointestinais provavelmente resultam de problemas de tônus ​​​​muscular dos músculos lisos. O problema mais óbvio com o baixo tônus ​​muscular, no entanto, é a marcha atrasada ou ausente. Andar requer uma posição estável, que requer tônus ​​suficiente para manter o corpo ereto. Construir força nos músculos abdominais, nas costas e nas pernas de David exigiu anos de trabalho.

O que é o tônus ​​muscular e o que interfere no tônus ​​normal? Para o músculo esquelético, “o tônus ​​muscular se refere à resistência que um examinador percebe ao mover o membro de alguém de maneira passiva” (Mitz e Winstein, em Neuroscience for Rehabilitation, 1993). O tônus ​​muscular normal desaparece quando alguém fica inconsciente ou quando o próprio músculo é incapaz de suportar as contrações. Diagnosticar a causa da hipotonia em bebês pode ser complexo, especialmente na presença de uma síndrome genética (Bodensteiner, 2008). Em síndromes genéticas que incluem hipotonia e deficiência intelectual, a hipotonia é frequentemente diagnosticada como “hipotonia central”: hipotonia causada por problemas no cérebro ou na medula espinhal. No entanto, a hipotonia associada à PMS pode ser de múltiplas causas. Certamente, não é causado por nenhum gene. Nenhuma deleção ou mutação de gene único foi identificada que sempre causa hipotonia, e nenhum gene é essencial para a hipotonia. Também não há dúvida de que a hipotonia infantil é muito mais comum em crianças com deleções um pouco maiores (Sarasua et al., 2014, figura S1).

A hipotonia grave tão frequentemente vista em bebês com PMS pode surgir de várias fontes. Como encontrar maneiras de tratar a hipotonia pode ajudar crianças com PMS, entender as causas abrirá as portas para melhorar suas vidas.

Genes que afetam diretamente as sinapses 

Se seu filho com PMS foi visto por um pediatra ou neurologista pediátrico, é provável que o médico tenha concluído que a hipotonia era de origem central (ver, Bodensteiner, 2008). Embora a conclusão seja baseada na prática clínica aceita, na verdade exigiria uma bateria de testes para descartar outras fontes. Sem outros sinais de problemas musculares ou metabólicos importantes, o médico pode ser prudente evitar os exames adicionais que seriam necessários. No momento, esse teste é melhor feito como parte de um estudo de pesquisa.

Quais genes podem contribuir para o baixo tônus ​​muscular de origem central? Uma fonte óbvia de hipotonia central é um problema com proteínas sinápticas. Para deleções cromossômicas de 22q13.3, dois genes codificadores de proteínas são quase sempre deletados juntos: SHANK3 e MAPK8IP2. Encontrei apenas um caso claro publicado em que MAPK8IP2 e genes mais proximais foram excluídos sem afetar SHANK3 (Vondráčková et al., 2014). Esse paciente tinha hipotonia. Assim, a hipotonia pode ser causada sem afetar SHANK3. O que falta na pesquisa da PMS são mais estudos de crianças com as chamadas deleções intersticiais. (Veja meu blog: PMS, IQ e por que as exclusões intersticiais são importantes). Geralmente, a hipotonia criada pela deleção de SHANK3 é menor do que com deleções de qualquer tamanho maior. Se incluirmos variantes patogênicas de SHANK3, sabemos que a hipotonia com uma variante SHANK3 é muito menos prevalente (33%) do que a hipotonia em pacientes com deleções terminais de 22q13.3 (65% a 75%), estando ou não SHANK3 envolvido na a exclusão (Vondráčková et al., 2014).

Em PMS, a hipotonia de origem central é provavelmente causada pelos genes essenciais ao desenvolvimento normal do cérebro. Uma revisão dos genes da PMS mostrou que 18 genes que são deletados em pacientes com PMS estão associados ao desenvolvimento cerebral (Mitz et al., 2018 ). Destes, 10 genes estão associados à aptidão reprodutiva (por exemplo, necessária para a saúde normal) com base em suas pontuações “pLI”: SHANK3, MAPK8IP2, PLXNB2, TUBGCP6, BRD1, TBC1D22A, CELSR1, SULT4A1, TCF20 (consulte a Tabela Complementar S2 de Mitz e outros). Desde esse estudo, o gene PHF21B foi adicionado à lista como um regulador epigenético do desenvolvimento (Basu et al., 2020). Assim, os genes em quase toda a região 22q13.3 associada à PMS são genes críticos que participam do desenvolvimento normal do cérebro. Qualquer um, e provavelmente todos, contribuem tanto para a deficiência intelectual quanto para a hipotonia da PMS.

Genes que podem afetar o ambiente de desenvolvimento do sistema nervoso central

Às vezes, esquecemos que o cérebro deve ter muitas coisas funcionando corretamente para que as sinapses funcionem. Por exemplo, o cérebro representa cerca de 2% do nosso peso corporal total, mas consome 20% do oxigênio que respiramos (Rolfe e Brown, 1997). Assim, o fluxo sanguíneo do coração, a nutrição do intestino e o oxigênio dos pulmões são de importância crítica para o funcionamento do cérebro humano. Qualquer gene ausente que possa afetar a capacidade do cérebro de processar energia nas mitocôndrias pode afetar a função sináptica. Observe que estudos de ratos e camundongos podem ser enganosos. O cérebro do rato, por exemplo, usa apenas 3% do oxigênio que respiram para a função cerebral. Esses mamíferos não são tão sensíveis à “energética” da função cerebral quanto os humanos. Os genes de 22q13.3 usados ​​pelas mitocôndrias parecem ter um impacto misto em pessoas com PMS (Frye et al., 2016). Além da hipotonia de origem central, os mesmos genes que afetam o suprimento de energia para o sistema nervoso central podem afetar diretamente os músculos. Músculos vêm em três sabores, esquelético, cardíaco e liso. Todos eles são grandes usuários de energia.

SCO2 e TYMP são dois genes mitocondriais de PMS que são perdidos com deleções relativamente pequenas de 22q13.3. Indivíduos sem uma cópia do SCO2 e/ou uma cópia do TYMP parecem se sair bem (Pronicka et al., 2013). No entanto, se a cópia restante de SCO ou TYMP tiver uma variante incomum, os resultados podem ser profundos (Vondráčková et al., 2014). De maior preocupação para a maioria das pessoas com deleções terminais de 22q13.3 é o gene SULT4A1. SULT4A1 é um dos poucos genes que têm sido implicado em deficiência intelectual e hipotonia com base em um estudo de deleções intersticiais.  Recentemente, foi demonstrado que a proteína SULT4A1 é crucial para a função das mitocôndrias no cérebro.

Conclusões

A maioria dos médicos concluirá que a hipotonia em crianças com PMS  é de origem central. Esta é uma boa suposição, mas são necessárias mais pesquisas para procurar efeitos mais diretos no músculo. Há fortes evidências de que muitos genes da PMS contribuem para a hipotonia central, e a hipotonia central ocorre com todos os genótipos de PMS (consulte Os quatro tipos de síndrome de Phelan McDermid). Em média, deleções maiores levam a maior hipotonia. O desenvolvimento de um tratamento amplo e eficaz para a hipotonia exigirá entender mais sobre a contribuição de cada gene para manter o tônus ​​muscular saudável (ver síndrome de deleção 22q13: a esperança da medicina de precisão).

Esta é uma tradução autorizada pelo autor.
A tradução é de Helen Ferraz, mãe de Luísa, que também tem a Síndrome de Phelan-McDermid.

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https://arm22q13.wordpress.com/2015/08/30/22q13-deletion-syndrome-hypotonia/
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