Como a mesma deleção pode ter consequências tão diferentes?

David aos 3 anos de idade: O tamanho da deleção de David é exatamente o mesmo que sua prima, apesar de ter consequências mais severas.

Originalmente postado 19 Janeiro 2016
Atualizado 19 Julho 2021

Há uma dúvida comum entre pais de crianças com síndrome da deleção 22q13. Por que uma criança com uma deleção maior é capaz de falar, enquanto outra criança com uma deleção muito menor é não-verbal? Diferenças inexplicáveis ​​no “fenótipo” (as manifestações do transtorno) podem confundir os pais. Alguns pais concluem que o tamanho da deleção não é importante, mas isso é incorreto. Uma equipe esportiva pode ter dias bons e dias ruins. A equipe é julgada por seu histórico geral. A genética é semelhante. Uma deleção em um indivíduo pode ter mais ou menos impacto, mas são as estatísticas gerais das deleções que demonstram o efeito claro do tamanho da deleção.

A variação de pessoa para pessoa é especialmente notável quando observamos como o mesmo arranjo genético pode ter resultados muito diferentes. Meu primo e eu herdamos o mesmo cromossomo anormal. Em algum lugar da história da família, pequenos pedaços dos cromossomos 19 e 22 foram trocados (veja Quem é arm22q13?). Minha genética inclui um cromossomo 22 híbrido e inútil que causou a síndrome de deleção 22q13 em meus filhos (consulte Compreendendo as translocações na síndrome de deleção 22q13: genética e evolução). Meu primo igualmente infeliz tinha o mesmo cromossomo herdado de nosso avô. Apesar de herdar exatamente a mesma deleção, nossos filhos se saíram de maneira muito diferente. Ambos os meus filhos que receberam este cromossomo eram bebês com deficiência de crescimento. Um morreu poucos dias após o nascimento e o outro quase morreu (veja a foto de David, que viveu). Meu primo não teve essa experiência. Sua filha tem síndrome da deleção 22q13, mas sem problemas perinatais. O caso de PMS de sua filha não é tão grave quanto o de David. Por exemplo, David não fala nada, mas sua prima fala em frases curtas. Por que praticamente a mesma deleção teve consequências tão diferentes? O efeito é denominado variabilidade do fenótipo.

A variabilidade do fenótipo ocorre até mesmo dentro do gene SHANK3. Duas pessoas com a mesma variante patogênica podem diferir muito em sua capacidade de andar ou falar. Depois de aceitarmos o dilema de que deleções semelhantes podem ter resultados muito diferentes, estamos no estado de espírito certo para tentar compreender esse fenômeno.

Explicando variação

Então, como explicamos essas diferenças dramáticas? A resposta é: existem muitas respostas. Existem tantas maneiras pelas quais deleções semelhantes podem ter resultados muito diferentes, que é necessário um catálogo de explicações para cobri-las. Aqui vamos nós.

1. Perda de heterozigosidade (também conhecido como hemizigosidade). Pequenos erros genéticos ocorrem o tempo todo durante o desenvolvimento e na idade adulta. Fatores ambientais, desde radiação cósmica a infecções, queimaduras solares a toxinas ambientais, podem criar pequenos erros. As células têm mecanismos para reparar erros, mas uma importante proteção contra erros genéticos graves é o fato de que carregamos dois de cada gene (um da mãe e um do pai). Quando uma pessoa ou um tecido do corpo tem apenas uma cópia de um gene, existe uma infeliz oportunidade para que os erros não sejam corrigidos. A síndrome da deleção 22q13 é a perda de alguns ou muitos genes em um cromossomo. Isso cria hemizigosidade (“metade das cópias”) desses genes. Qualquer erro não corrigido no único gene remanescente pode ter um efeito dramático. A perda de um gene e, em seguida, o dano ao gene remanescente é às vezes chamado de “segundo acerto”. O erro pode ser global (corpo inteiro e detectável com teste genético) ou pode ser local (limitado a uma pequena região do corpo ou uma região do cérebro). Quando é local, é indetectável e se torna uma diferença inexplicável.

2. Impressão. Imprinting é quando um dos dois genes herdados é silenciado (desligado). A síndrome de Angelman é uma síndrome de deficiência intelectual com várias semelhanças com a síndrome da deleção 22q13. É causado por impressão que desliga um gene importante. Não se sabe muito sobre como o imprinting e as deleções cromossômicas interagem, mas obviamente seria um problema se a única cópia remanescente de um gene fosse inativada por meio do imprinting. Seria outra diferença inexplicável.

3. Impacto de uma variante rara de um gene ou deleção parcial de um gene. Um gene que está completamente deletado pode ser menos prejudicial do que um gene que possui uma sequência anormal de nucleotídeos (chamada de variante). Um exemplo de uma variante perigosa é quando uma mutação genética produz câncer. A exposição a muito sol ou outro agente cancerígeno leva a células com genes danificados. Células com genes danificados geralmente morrem. Mas, alguns podem se transformar em um tumor. No caso da síndrome da deleção 22q13, o câncer é extremamente raro. No entanto, pode haver outros problemas quando um gene é uma variante patogênica ou quando uma deleção cromossômica remove apenas parte de um gene. Um gene parcialmente excluído pode começar a criar proteínas que interferem com a operação normal da célula (consulte Quando perder um gene é uma coisa boa). Portanto, uma deleção maior pode ser menos patogênica do que uma deleção ligeiramente menor se a deleção menor interromper apenas parte de um gene. Provavelmente não é muito comum, mas uma deleção parcial ou uma infeliz variante patogênica pode causar problemas mais graves.

4. Combinações de genes. A maioria dos geneticistas avalia uma deleção com base no impacto de genes individuais. Porém, os estudos científicos atuais sugerem que coisas muito mais complicadas podem acontecer quando vários genes estão envolvidos. Pesquisas sobre transtorno do espectro do autismo, esquizofrenia e outros transtornos mostram que esses transtornos costumam ser causados ​​quando um grande número de variantes genéticas comuns se combina de maneira infeliz. Cada variante contribui um pouco. Em alguns casos, existem alguns genes importantes, mas eles têm pouco ou nenhum impacto, a menos que muitos outros genes também estejam envolvidos. Essas combinações de genes são sutis e ainda mal compreendidas. Pesquisas mais antigas usavam o termo “background genético” para atuar como espaço reservado. Trabalhos mais recentes levaram a um novo conceito denominado “risco poligênico”. As principais diferenças genéticas entre a filha do meu primo e meu filho são de nossos cônjuges, que contribuíram diferentes “background genético”. De alguma forma, os genes do meu cônjuge, quando misturados com a deleção 22q13 do meu filho, coletivamente levaram a problemas de risco de vida quando ele era um recém-nascido. A filha do meu primo recebeu um conjunto menos ameaçador de genes do “background genético” do seu pai.

5. Mosaicismo e mutações somáticas. Evidências recentes mostram que é possível que ocorra um erro genético em uma pequena região do cérebro. Ou seja, algumas pessoas têm mutações genéticas que afetam apenas certas áreas do cérebro. Esses eventos podem explicar muitas variações individuais, incluindo coisas como dificuldades de aprendizagem. No caso da síndrome da deleção 22q13, essas mutações silenciosas provavelmente terão um efeito muito mais sério se ocorrerem na região de 22q13. Em casos de variantes patogênicas do SHANK3, o impacto do SHANK3 pode ser grandemente amplificado por erros em outros genes em regiões específicas do cérebro. Os exames de sangue geralmente não mostram erros em mosaico / somáticos que podem ocorrer nas profundezas do cérebro.

6. Reguladores genéticos (elementos). Desde 2009, o projeto de genética ENCODE (https://www.encodeproject.org/) e outros têm procurado encontrar os pedaços de DNA que regulam os genes. Os genes constituem a minoria do DNA. A maior parte do DNA é composta por reguladores de genes. Isso é muito fácil de entender quando você percebe que as células da pele, as células do cérebro, as células do intestino e as células do fígado têm exatamente os mesmos genes. A diferença é quais genes estão ativados e quais estão desativados. As células da pele sabem que são células da pele e usam apenas os genes necessários para a pele. As células cerebrais usam apenas genes necessários para o cérebro. O DNA é regulado em cada tecido para atender às necessidades desse tecido. As deleções do cromossomo 22 não apenas destroem os genes, mas também os reguladores genéticos. Uma deleção terminal de 4,7 Mb pode não atingir mais genes do que uma deleção de 4,8 Mb, mas pode atingir um local regulador crucial. Reguladores de genes não são impossíveis de detectar, mas podem ser difíceis de estudar. O sequenciamento completo do exoma, uma ferramenta poderosa para encontrar pequenos erros genéticos, ignora a maioria dos reguladores genéticos. Os reguladores de genes são uma causa provável de muitas diferenças inexplicáveis.

7. Cura. O DNA pode ser uma substância muito pegajosa. Quando ocorre uma deleção terminal (a ocorrência mais comumente observada na síndrome da deleção 22q13), a extremidade quebrada do cromossomo pode pegar vários pedaços de DNA à medida que “se cura” (volta a selar as extremidades). No caso extremo, o cromossomo forma um anel ao se anexar à sua extremidade oposta. Em outros casos, o final do cromossomo pode pegar pedaços de DNA, às vezes cópias de si mesmo. O lixo aleatório no final de uma deleção pode ter um impacto importante, embora isso não tenha sido estudado com cuidado.

8. Efeitos posicionais. Os efeitos posicionais estão relacionados aos reguladores genéticos. A localização de um gene em relação a outros genes e reguladores no mesmo cromossomo pode ser importante. Acentuadores (enhancers), por exemplo, são elementos reguladores que aumentam a probabilidade de um gene se usado para produzir seu produto (geralmente uma proteína). A distância entre um gene e seu enhancer pode influenciar fortemente a eficácia com que o enhancer opera. As deleções, especialmente as intersticiais, podem alterar a distância entre os elementos do DNA e, em última análise, influenciar o impacto de uma deleção. Os efeitos posicionais ajudam a explicar porque duas deleções de tamanho semelhante podem ter resultados visivelmente diferentes.

Considerações finais

Dada a complexidade e muitas oportunidades de variação inexplicadas, podemos começar a entender porque saber o tamanho da deleção de um indivíduo não fornece todas as respostas. Mas, mesmo com a ampla variação de pessoa para pessoa, os estudos mostraram que as deleções maiores têm um impacto mais sério do que as menores. Alguns de meus outros blogs discutem genes específicos e até maneiras de explorar a influência de genes de função desconhecida. Os pais devem reconhecer que leva tempo para incorporar novas ciências à prática médica. Os relatórios genéticos do futuro provavelmente dirão muito mais sobre genes específicos do que os relatórios de hoje. Se o seu relatório genético fornece uma lista de genes perdidos em uma deleção, mantenha essa lista. Os genes de “significado desconhecido” podem algum dia ser identificados como importantes.

É isso. Se você souber o tamanho da deleção, poderá descobrir quais genes estão faltando. Existem alguns casos de PMS em que a deleção não continua até o final do cromossomo (geralmente chamado de “deleções intersticiais”). A lista ainda é relevante, mas identificar os genes nesse (e em outros casos complexos) requer mais algumas etapas. Para a maioria das famílias, o uso da lista deve ser simples, dado um tamanho de deleção.

Quero agradecer aos pais que compartilharam relatórios genéticos e compartilharam suas próprias histórias pessoais. Suas contribuições e comentários me ajudam a sentir que não estou sozinho na busca para tornar o mundo um lugar melhor para nossos filhos.

Esta é uma tradução autorizada pelo autor.
A tradução é de Helen Ferraz, mãe de Luísa, que também tem a Síndrome de Phelan-McDermid.

Link para o post original:
https://arm22q13.wordpress.com/2016/01/20/how-can-the-same-deletion-have-such-different-consequences/
Link para o blog original (Blog arm22q13)
https://arm22q13.wordpress.com/