Como saber quais genes estão faltando?

David decidiu ficar em pé até que eu pudesse tirar essa foto. Obrigado, David!

Originalmente postado 5 Março 2016
Correção da lista de genes: 6 Março, 12 Março, 17 Junho, 5 Dezembro 2016 Correção da lista de genes: 7 Abril 2017
Texto editado 7 Abril 2021

Muitas vezes sou solicitado a interpretar um relatório genético. Não sou clínico de nenhum tipo. Nunca fiz curso de genética na faculdade. Mas, existem certas habilidades que devem ser adquiridas ao longo do caminho para estudar quais genes estão faltando na síndrome de deleção 22q13 (síndrome de Phelan-McDermid, PMS) e o que eles fazem. Portanto, tenho uma ideia de como ler um relatório. Recentemente, trabalhei com a Dra. Teresa Kohlenberg para criar uma página para pais com PMS chamada: Como ler um relatório genético: exemplos da síndrome de Phelan-McDermid (PMS) 
Se você tiver um relatório genético, ele pode não listar quais genes estão faltando. Frequentemente, os relatórios genéticos listam apenas “genes OMIM”. Esta lista não está completa e pode ser enganosa. Um bom consular de genética pode sentar-se com você e tentar explicar tudo, mas, francamente, apenas um geneticista pode compreender tudo de uma vez. Se seu filho tiver uma deleção 22q13, existem algumas maneiras de descobrir sozinho quais genes estão faltando. Essa abordagem não funciona em todos os casos. Às vezes, o teste genético em si não é preciso o suficiente. David fez um teste de FISH há 15 anos. É definitivo para o diagnóstico de SPM, mas não é suficiente para descobrir quais genes ele está perdendo. Se seu filho tem uma variante SHANK3 e nenhum outro resultado genético, você não precisa procurar uma lista de genes. Apenas um gene está envolvido. Se isso não parece claro, leia meu blog Os quatro tipos de síndrome de Phelan McDermid.
Hoje em dia, a maioria das crianças testadas faz um teste CMA (“array”) e as informações a seguir serão úteis. Vou cobrir diferentes métodos aqui. Freqüentemente, o método mais prático é usar a lista de genes (veja abaixo).

O que os especialistas fazem (modo Especialista)

Os especialistas usam a parte técnica de um relatório genético para ver o que foi excluído. A parte técnica frequentemente será parecida com isso. Essa nomenclatura é explicada em detalhes na página Como ler um relatório genético. 

hg17 arr 22q13.33 (48.230.183-49.523.149) X1

Este exemplo é uma deleção terminal simples do cromossomo 22 (não é um caso real). Diz que parte do cromossomo 22 tem apenas uma cópia (X1). A nomenclatura pode ficar complicada, especialmente se houver vários problemas genéticos.
Uma vez que o especialista sabe quais pares de bases estão faltando (48.230.183-49.523.149 neste caso) e qual conjunto de genoma foi usado para fazer a medição (hg17 neste caso), ele / ela pode ir para o navegador do genoma UCSC Genome Browser e obter gobs de informações sobre a exclusão. O Genome Browser é complicado de usar, mas eu o uso com frequência. Ele está densamente repleto de informações genéticas coletadas de muitas fontes. Ele pode fornecer rapidamente uma lista completa de genes que são perdidos por uma deleção cromossômica.

Mais simples

Às vezes, um relatório genético fornecerá uma lista completa dos genes ausentes. O termo “completo” é relativo a certas coisas. Por exemplo, a maioria dos testes de array não conseguem detectar a presença ou a perda do último gene do cromossomo, RABL2B. Este gene é muito semelhante (em sua sequência) ao RABL2A. Fora isso, a lista de genes é útil. Se os únicos genes listados forem SHANK3 e ARSA, a exclusão é muito pequena ou a lista em si está longe de estar completa. Não sou um grande fã de relatórios genéticos que omitem muitas informações, mesmo que os pais não estejam prontos para absorver as informações imediatamente.

Gene final ou tamanho da deleção

Se a deleção for uma exclusão terminal (o tipo mais comum), você pode usar o tamanho da deleção para pesquisar os genes ausentes com o auxílio da minha lista (abaixo). Se o relatório disser algo como “do PLXNB2 até ACR” ou “distal até” PLXNB2, então você pode encontrar PLXNB2 na lista e a deleção então inclui todos os genes com numeração menor que o PLXNB2 (número 20 na lista).
Vá ao site da Fundação?
Se você tinha síndrome de deleção 18q, existe um site que foi criado para os pais pesquisarem os genes que estão faltando e o que esses genes fazem. Esse site não existe para 22q13. Meu blog é seu melhor recurso.

Pergunte ao seu geneticista

Eu vi alguns relatórios genéticos muito bons com uma lista completa de genes deletados. Nem sempre é o caso, mas você pode pedir ao seu geneticista uma lista completa dos genes excluídos.

A lista

Aqui está uma lista dos genes que cobrem os últimos 9,3 megabases (Mb) de 22q13. Isso é aproximadamente o tamanho da maior exclusão de terminal 22q13 conhecida. A lista vem com algumas ressalvas. Primeiro, as deleções podem ser complicadas. Às vezes, muitos genes se foram, então parte do próximo gene também se foi. As pessoas não contam meio gene. Eu geralmente adiciono o gene parcial à lista de genes ausentes, uma vez que o gene foi danificado naquele ponto. Os microarranjos cromossômicos (também conhecidos como CMAs, arrays ou chips) coletam amostras do cromossomo de vez em quando (a cada tantas bases). Não é uma leitura contínua do cromossomo. Assim, na maioria dos casos, você não sabe a posição exata da quebra, mas receberá um número muito próximo. O DNA de um cromossomo inclui muitas coisas além dos genes. Ele codifica coisas chamadas microRNAs, promotores, inibidores e potenciadores. Existem regiões chamadas “quadros de leitura abertos” – do inglês ORF. A lista de genes que forneço não inclui essas regiões menos estudadas do cromossomo. Minha lista é limitada a genes codificadores de proteínas. Basta dizer que uma lista de genes conta apenas parte da história, mas é uma parte importante. Dito isso, esta lista vem sem qualquer garantia. Não assumo qualquer responsabilidade pelo seu uso. Faz parte de um blog para educar os pais. Não é uma ferramenta para prática legal, médica ou qualquer outra. OK?
Os genes são numerados a partir do final do cromossomo. O valor do tamanho da deleção é distância do final do gene ao final do cromossomo. Por exemplo, se seu filho tem uma exclusão terminal de tamanho 1 Mb (igual ao tamanho 1.000 kb), então seu filho está perdendo uma cópia dos genes numerados de 1 a 36. Se o tamanho de exclusão for 4,5 Mb, então os genes numerados 1 a 44 são excluídos. 

É isso. Se você souber o tamanho da deleção, poderá descobrir quais genes estão faltando. Existem alguns casos de PMS em que a deleção não continua até o final do cromossomo (geralmente chamado de “deleções intersticiais”). A lista ainda é relevante, mas identificar os genes nesse (e em outros casos complexos) requer mais algumas etapas. Para a maioria das famílias, o uso da lista deve ser simples, dado um tamanho de deleção.
Quero agradecer aos pais que compartilharam relatórios genéticos e compartilharam suas próprias histórias pessoais. Suas contribuições e comentários me ajudam a sentir que não estou sozinho na busca para tornar o mundo um lugar melhor para nossos filhos.

Esta é uma tradução autorizada pelo autor.
A tradução é de Helen Ferraz, mãe de Luísa, que também tem a Síndrome de Phelan-McDermid.

Link para o post original:
https://arm22q13.wordpress.com/2016/03/05/which-genes-are-missing/
Link para o blog original (Blog arm22q13)
https://arm22q13.wordpress.com/