Nossas crianças confiam em nós para fazer o melhor para eles
Originalmente postado em 24 Janeiro 2018
Atualizado 20 Abril 2021
Recapitulando
No post anterior, aprendemos quais genes da síndrome de Phelan McDermid (PMS) são os mais importantes. O SHANK3 costuma ser apontado como o gene que causa a PMS, mas o SHANK3 raramente opera por conta própria e, em algumas pessoas, não tem nada a ver com a PMS (com deleções intersticiais). Aprendemos que grandes estudos de populações humanas identificam 18 genes PMS que são afetados pela “seleção natural”. É muito provável que a perda desses genes cause problemas, os problemas que se somam à PMS. Os genes são:
SHANK3, MAPK8IP2, PLXNB2, TRABD, PIM3, ZBED4, BRD1, TBC1D22A, GRAMD4,CELSR1, SMC1B, PHF21B, PRR5, SULT4A1, SCUBE1, TCF20, SREBF2 e XRCC6.
A grande questão é: o que sabemos sobre esses genes? Ou seja, como eles podem estar contribuindo para PMS? Este blog é baseado em um artigo que não apenas identificou esses genes, mas também reuniu o que se sabe sobre cada um deles. Embora o artigo descreva a função de cada gene em detalhes (para genes bem caracterizados), ele também classifica os genes em grupos. Esses grupos são bastante informativos e nos ajudam a entender porque a PMS tem certas características.
Genes que afetam o desenvolvimento do cérebro
Agora está muito claro porque PMS pode ocorrer com ou sem SHANK3. Dos 18 genes de PMS que provavelmente têm um alto impacto na PMS, pelo menos 7 afetam o desenvolvimento do cérebro: SHANK3, MAPK8IP2, PLXNB2, BRD1, CELSR1, SULT4A1, TCF20.
MAPK8IP2 fica quase adjacente ao SHANK3 e sabemos há anos que a perda de MAPK8IP2 em camundongos interfere na função cerebral.
PLXNB2 regula o crescimento dos neurônios, especialmente no início do desenvolvimento. A PMS é um distúrbio do neurodesenvolvimento, então nada poderia ser mais importante do que regular o crescimento dos neurônios.
CELSR1 também é crucial para o neurodesenvolvimento. Os neurônios são primorosamente organizados em núcleos nas estruturas profundas do cérebro e em camadas muito precisas no córtex. Por exemplo, os neurônios piramidais do córtex estão localizados apenas em certas camadas do córtex, com os dendritos se espalhando para cima e o axônio apontando para baixo. O axônio freqüentemente segue seu caminho em direção à matéria branca. CELSR1 é importante para orquestrar a orientação dos neurônios para garantir a organização adequada.
BRD1 regula centenas de outros genes durante o desenvolvimento. É altamente associado à esquizofrenia, bem como à TPM. Indivíduos com PMS com deleções terminais superiores a 1 Mb estão sem BRD1 e a perda de BRD1 afeta todo o genoma.
Recentemente, foi demonstrado que o SULT4A1 afeta as mitocôndrias no cérebro. As mitocôndrias convertem alimentos em energia para as células. A disfunção das mitocôndrias explica porque as deleções que interrompem o SULT4A1 podem ter um impacto grave no neurodesenvolvimento e na função cerebral do adulto.
TCF20 é um gene muito importante para a função cerebral. Pode causar deficiência intelectual e outros problemas por conta própria. Isso provavelmente explica por que deleções muito grandes em PMS podem ser mais devastadoras do que exclusões menores.
Genes associados ao sono
Existem três genes que estão intimamente associados ao sono ou aos distúrbios do sono. SHANK3 afeta o sono em alguns indivíduos com PMS, mas PIM3 (veja este artigo ) e PRR5 foram identificados em estudos que exploram quais genes regulam os ritmos circadianos (os chamados genes do “relógio”).
Gene associado ao linfedema
CELSR1, o gene importante para a orientação adequada das células durante o neurodesenvolvimento, também está associado ao linfedema hereditário. Presumivelmente, o CELSR1 influencia a orientação celular e a estrutura do sistema linfático durante o desenvolvimento.
Genes que têm função desconhecida
Devemos reconhecer que só porque um gene nunca foi estudado de perto, isso não significa que ele não seja importante. Na verdade, um estudo genômico apresenta um argumento convincente de que os genes de função desconhecida são tão importantes quanto os genes bem caracterizados. PMS tem 7 genes provavelmente importantes, mas não bem estudados: TRABD, ZBED4, SMC1B, PHF21B, SCUBE1, SREBF2 e XRCC6. Os primeiros dois genes, TRABD e ZBED4, são de preocupação muito especial. Uma cópia de cada gene está faltando em mais de 95% dos indivíduos com deleções terminais. É imperativo descobrir o que esses genes estão fazendo e como a perda afeta a PMS.
Conclusão
Este estudo dos genes da PMS foi um passo crítico para a compreensão da PMS. Forneceu uma pequena lista de culpados. Ele explica por que as deleções intersticiais causam PMS e identifica onde nossos esforços de pesquisa precisam ser concentrados. Mais importante ainda, fornece novos alvos para a terapêutica. Infelizmente, muito tempo se passou sem nenhum esforço sério para encorajar a pesquisa de toda a gama de genes da PMS. Os genes listados acima justificam muito mais estudos. Como pai de uma criança com PMS, sinto fortemente que devemos fazer um esforço para encorajar os cientistas que estudam esses genes. É difícil entender por que tantos genes importantes para PMS estão sendo ignorados pela comunidade PMS.
Andrew Mitz
Neurocientista e pai do David, que tem a síndrome da deleção 22q13 (que nós chamamos de Síndrome de Phelan-McDermid). Andrew é incansável na tarefa de levar, de forma precisa, mas acessível para leigos, conhecimento sobre a Síndrome para os familiares. Ele tem contribuído enormemente com suas ideias e publicações para o avanço do entendimento em PMS.
Esta é uma tradução autorizada pelo autor.
A tradução é de Helen Ferraz, mãe de Luísa, que também tem a Síndrome de Phelan-McDermid.
Link para o post original:
https://arm22q13.wordpress.com/2018/01/24/what-do-we-know-about-pms-genes/
Link para o blog original (Blog arm22q13)
https://arm22q13.wordpress.com/
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