David tem muitas características da Síndrome de Phelan-McDermid

Originalmente postado em 31 Dezembro 2018
Atualizado em 4 de Junho de 2021

Anormalidades estruturais e funcionais do cérebro foram relatadas na síndrome de Phelan-McDermid (PMS) por vários pesquisadores diferentes, incluindo um estudo recente associado ao estudo da história natural do “Developmental Synaptopathies Consortium em PMS” (Srivastava et al 2019). Estudos anteriores encontraram formação anormal do cerebelo (Aldinger et al 2013), função anormal do córtex e amígdala (Philippe et al 2008), micropoligiria (Kurtas et al 2018), bem como afinamento comumente observado do corpo caloso e presença de cistos aracnóides.

As anormalidades cerebrais podem fornecer pistas importantes para a compreensão do que está errado na PMS. Eles também podem servir como “biomarcadores”, medições biológicas para indicadores precoces de gravidade ou evidências da eficácia do tratamento. Os leitores do meu blog reconhecerão que passo muito tempo identificando quais genes são mais importantes em PMS. Você precisa saber quais genes estão causando quais problemas para ter alguma esperança de encontrar tratamentos eficazes. Meu filho, David (veja a foto), está esperando por novos tratamentos.

Então, o que os estudos estruturais do cérebro nos dizem?

As variantes do gene SHANK3 podem afetar o desenvolvimento adequado da substância branca, mas têm impacto mínimo na substância cinzenta do cérebro (Jesse et al 2020). A massa cinzenta é onde residem os neurônios e suas sinapses. A matéria branca é composta de “axônios” longos e finos que viajam juntos conectando uma região do cérebro a outra região.

Aldinger e colegas (Aldinger et al 2013) estudaram 10 indivíduos com PMS usando imagens de raios-x. Oito dos 10 indivíduos apresentaram anormalidade do cerebelo (principalmente substância cinzenta), além de adelgaçamento do corpo caloso (substância branca) e aumento dos ventrículos cerebrais (espaço fluido do cérebro). Embora não tenha havido um efeito claro do tamanho da deleção, a mutação de SHANK3 não foi suficiente para causar problemas cerebelares. Eles identificaram MAPK8IP2 e PLXNB2 como os candidatos mais prováveis ​​para malformação cerebelar com base em estudos pré-clínicos em camundongos.

O estudo de Philippe (Philippe et al 2008) teve resultados semelhantes em 8 indivíduos com PMS. Três dos quatro indivíduos com pequenas deleções (150 Kb ou menos) não tiveram resultados cerebelares ou outros resultados de ressonância magnética (MRI). O quarto sujeito com uma pequena deleção teve o resultado positivo menos impressionante. Assim, usando a ressonância magnética, houve um efeito claro do tamanho da deleção, com pequenas deleções tendo pouco ou nenhum efeito. Quatro deleções de 1 a 9,3 Mb de tamanho tiveram efeitos mais fortes. Como o estudo de Aldinger, SHANK3 não parecia ser um bom candidato para a maioria de suas descobertas. Além da malformação cerebelar, o grupo estudou a função cerebral por meio da tomografia por emissão de pósitrons (PET). Eles mostraram um efeito de grupo de disfunção da amígdala. É importante ressaltar que eles usaram crianças com deficiência intelectual como seu grupo de controle, um padrão muito mais rígido do que outros estudos de PMS.
O estudo Srivastava (Srivastava et al 2019) mostrou tamanho reduzido do estriado dorsal, que é o efeito oposto que a perda de SHANK3 tem em modelos de camundongo de PMS. Juntos, os resultados sugerem que outros genes além do SHANK3 estão causando a malformação do cérebro. SHANK3 pode contribuir para o afinamento da substância branca, mas não é a causa de outras malformações cerebrais.

Quais genes podem estar conduzindo os efeitos observados? Existe uma arma fumegante? Para ser uma arma fumegante, um gene que estimula a malformação deve atender à maioria, ou a todos, estes critérios:

1. geralmente está ausente no PMS
2. tem um alto valor de pLI
3. é expresso no cerebelo
4. está fortemente associado a uma condição neuropsiquiátrica ou de neurodesenvolvimento humana
5. causa redução do tamanho do cérebro no corpo estriado
6. impacta a amígdala

Existem 6 genes no cromossomo 22 que atendem aos critérios 1 e 2. Eles têm um escore pLI alto e são perdidos com muita frequência em PMS Eles estão localizados a 1 Mb do terminal do cromossomo, o que representa 95% dos pacientes com uma exclusão 22q13.3 (consulte meu blog Entendendo o tamanho da exclusão). Esses genes são: MAPK8IP2, PLXNB2, TRABD, PIM3, ZBED4 e BRD1. Destes, 4 genes atendem ao critério 3, sendo altamente expressos no cerebelo: MAPK8IP2, PLXNB2, ZBED4 e BRD1. Destes, 3 genes estão associados a distúrbios neuropsiquiátricos. BRD1 está fortemente associado com esquizofrenia. MAPK8IP2 está fracamente associado ao TEA (veja meu blog Quais genes de PMS estão mais associados ao autismo?), E ZBED4 está fracamente associado à esquizofrenia. Isso deixa o BRD1 como o gene candidato mais forte para anomalias / malformações cerebrais em PMS.

Os estudos em animais de BRD1 concordam com os resultados dos estudos de imagem em PMS. Per Qvist e seus colegas na Dinamarca vêm estudando o gene BRD1 há algum tempo. Eles demonstraram que a perda de uma cópia de BRD1 em camundongos é suficiente para reduzir o tamanho do cerebelo, reduzir o tamanho do estriado e reduzir o tamanho da amígdala (Qvist et al 2018). BRD1 é de longe o gene candidato mais forte para causar desenvolvimento alterado do cérebro, especialmente na massa cinzenta.
A importância do BRD1 em PMS vai muito além das anomalias cerebrais estruturais. Já se sabe há algum tempo que o BRD1 impacta centenas de outros genes por meio da regulação gênica (epigenética), e o papel do BRD1 muda do desenvolvimento no útero (feto) para um papel diferente após o nascimento (Dyrvig et al 2017). Agora, um novo estudo epigenético de pessoas com PMS tipo 1 (deleções terminais) confirma que a perda de BRD1 produz mudanças generalizadas no genoma humano. BRD1 é um gene crucial perdido em pessoas com deleções superiores a 1 Mb.

Há poucas dúvidas neste ponto de que o BRD1 desempenha um papel crucial no PMS.
PMS é uma síndrome de deleção cromossômica contígua, o que significa que deleções maiores interrompem mais genes importantes. BRD1 é um gene crítico para o desenvolvimento do cérebro. Se quisermos entender PMS, precisamos de estudos detalhados que explorem mais genes como BRD1. Uma ótima maneira de estudar o impacto de diferentes genes é examinar mais profundamente os fenótipos e genótipos de pessoas com deleções intersticiais (PMS tipo 2). Um tesouro de novas informações aguarda esses estudos. Não explorar esses genes candidatos da PMS é uma perda de tempo precioso. Meu filho, David, e muitos outros, estão esperando por esses estudos. Precisamos fazer a melhor ciência possível se quisermos encontrar tratamentos eficazes.

 

Andrew Mitz

Andrew Mitz

Neurocientista e pai do David, que tem a síndrome da deleção 22q13 (que nós chamamos de Síndrome de Phelan-McDermid). Andrew é incansável na tarefa de levar, de forma precisa, mas acessível para leigos, conhecimento sobre a Síndrome para os familiares. Ele tem contribuído enormemente com suas ideias e publicações para o avanço do entendimento em PMS.

Esta é uma tradução autorizada pelo autor.
A tradução é de Helen Ferraz, mãe de Luísa, que também tem a Síndrome de Phelan-McDermid.

Link para o post original:
https://arm22q13.wordpress.com/2018/12/31/which-genes-cause-brain-abnormalities-in-phelan-mcdermid-syndrome
Link para o blog original (Blog arm22q13)
https://arm22q13.wordpress.com/