Andy Mitz é um pai PMS que também é cientista. Andy teve dois filhos com a Síndrome de Phelan-McDermid (PMS) em um período de 3 anos, antes mesmo da síndrome ser um distúrbio identificado. Um não sobreviveu. O outro, David, tem 32 anos. David teve sérios problemas médicos quando bebê e levou muitos anos até conseguir caminhar e comer por via oral. Quando completou 24 anos, David foi morar em uma casa/abrigo e está indo muito bem. Profissionalmente, Andy iniciou como engenheiro elétrico, e depois tornou-se neurocientista. Ele é autor de 26 artigos, incluindo uma importante e recente revisão dos genes PMS. Ele também escreve um blog sobre PMS (arm22q13.wordpress.com) voltado para pais, pesquisadores e profissionais de saúde.
Afspm: Na sua opinião, quais as principais características da Síndrome de Phelan-McDermid?
Andy: Características Primárias: deficiência intelectual (DI). Secundárias: quase sempre transtornos da linguagem expressiva e do movimento (pequenos ou grandes). Finalmente: uma lista de outras manifestações que são comumente encontradas.
Primárias: acho que não seria possível chamar de Síndrome de Phelan-McDermid (PMS) sem algum grau de deficiência intelectual (DI). Se uma pessoa tem transtorno do espectro do autismo (TEA) e apenas uma mutação no gene SHANK3 (tecnicamente: uma “variante” SHANK3), então a pessoa tem TEA, não PMS. Há muitas pessoas no mundo com TEA. Cerca de 1 a 2% possuem uma variante SHANK3. Se elas tiverem um QI normal, não devemos rotulá-las como “PMS”. Eu não acho que elas iriam querer esse rótulo.
Secundárias: alguns problemas com o movimento (por exemplo, controle fino das mãos, caminhada, etc.). Além disso, a maioria das pessoas com PMS parece ter uma dificuldade incomum com linguagem expressiva. Esse problema parece ser adicional ao DI. Ou seja, se a pessoa com PMS é relativamente alerta, sua capacidade de escrever ou falar não é tão boa quanto a sua audição. E se, além disso, o QI é baixo, a fala é ainda menos presente, ou até mesmo ausente, em comparação com pessoas de baixo QI mas que não possuem PMS.
Finalmente: há uma longa lista de coisas que são comumente (mas nem sempre) encontradas: convulsões, refluxo, TEA, hipotonia, digestão lenta e muito mais. Existem também características invisíveis, como malformações no cérebro e respostas incomuns aos medicamentos. Existem problemas que são muito prováveis associados a genes específicos ao longo do cromossomo.
Afspm: Por que crianças com deleções de tamanho similar podem ser tão diferentes?
Andy: Por que não? Olhe para o resto do mundo. As pessoas sem síndrome do desenvolvimento são altas ou baixas, boas em matemática ou terríveis em matemática, boas em esportes ou sem noção alguma, podem cantar ou não conseguir emitir uma nota musical certa, etc. Ninguém se surpreende quando alguém de 1,5 metros de altura pode jogar basquete muito melhor que alguém de 2 metros de altura.
Tecnicamente falando, o genoma humano tem 3.234,83 Mb. A Síndrome de Phelan-McDermid pode excluir até 9,3 Mb, que corresponde a 0,29% do genoma. As estimativas de variações entre pessoas sem distúrbios variam de 2% a 12%. Portanto, não devemos nos surpreender com o impacto de variações individuais. Ao mesmo tempo, não podemos ignorar a importância do tamanho da deleção. Pelo menos 18 genes PMS têm um provável sério impacto. Múltiplos genes deletados podem ter efeitos aditivos, ou ainda pior do que meramente aditivos. Estas são questões que não desaparecem apenas porque temos uma grande variabilidade.
Afspm: Você acha que todos os pacientes com PMS precisam fazer sequenciamento do genoma (WGS) ou do exoma (WES)?
Andy: Primeiro, o WGS provavelmente é um erro. Eu não sou um especialista, mas meu entendimento é que WGS testa demais. Isso cria um problema estatístico. Você obtém muitos falsos positivos, o que o obriga a definir um alta tolerância (estatística). É mais provável encontrar resultados estatisticamente significativos com o WES.
Mas, as famílias têm outro problema, mesmo com o WES. Quando você vai a uma clínica para fazer testes genéticos, você não recebe todos os resultados. Você só recebe os resultados que o geneticista acredita serem relevantes, usando seus conhecimentos profissionais. Existem algumas boas razões éticas para agir desta forma, mas isso reduz consideravelmente a informação que a família recebe.
Então, não tenho certeza de que obtenhamos o valor que esperamos do WGS ou WES. Talvez possamos desenvolver um programa para que os dados completos de um WES possam ser colocados em um banco de dados de pesquisa, mesmo que a família não veja tudo.
Afspm: Qual é o principal desafio para os pesquisadores?
Andy: Os pesquisadores têm muitos desafios sérios que são práticos, políticos e científicos.
Os desafios práticos incluem encontrar financiamento pra pesquisa, encontrar bons alunos e depois publicar trabalhos de pesquisa impactantes. Essas questões são universais. Os desafios políticos são tão desafiadores quanto. Conheço cientistas que estão estudando genes que são provavelmente genes de alto impacto em PMS, mas ninguém (exceto eu) já escreveu um e-mail mostrando interesse e agradecendo. Sem o apoio político das organizações familiares, eles têm dificuldade em conseguir financiamento, bons alunos e em publicar. As organizações familiares PMS permitiram um foco limitado a um gene de autismo. Infelizmente, isso não encoraja muitos pesquisadores que estão fazendo o melhor para nos ajudar.
Cientificamente, PMS é um problema difícil. A maioria das crianças perdeu de 3 a 18 genes relevantes e os métodos de pesquisa atuais não são adequados para transtornos poligênicos (multi-genes). A pesquisa genética frequentemente usa um modelo animal “knockout” para estudo, onde uma cópia de um gene é danificada ou removida do genoma de um camundongo. Conseguir um desses animais tornou-se mais fácil ao longo dos anos, mas continua sendo difícil com ratos e ainda mais difícil em macacos. Um modelo mais realista de PMS requer a exclusão de 3 a 18 genes. Pode ser feito mais facilmente em moscas de frutas e peixes zebra, que são amplamente utilizados para pesquisa genética. A maioria dos estudos “knockout” excluem as duas cópias do Shank3 ao invés de fazer um modelo PMS mais realista.
Há um problema adicional para entender o comportamento de qualquer animal modelo. Peixes, ratos e até mesmo macacos realmente não têm autismo e ainda não sabemos como medir a deficiência intelectual em animais.
Do lado humano, a pesquisa também tem muitos desafios. Na verdade, não temos boas maneiras de medir o QI em crianças pequenas não-verbais com deficiências de movimento. No entanto, estas são as crianças mais importantes para testar. PMS é um transtorno do desenvolvimento. Qualquer tratamento que pensemos que funcionará deve ser avaliado em uma idade muito precoce, no entanto, nossas ferramentas de avaliação no início do desenvolvimento são mais fracas.
Neste momento, o problema mais premente é não ter uma compreensão clara de como cada gene contribui para PMS. SHANK3 recebeu muita atenção, mas a história científica do SHANK3 perdeu sua simplicidade. Diferentes variantes do SHANK3 têm efeitos muito diferentes. Aprofundar-se nessas variantes é útil para a pesquisa geral sobre o autismo, mas 95% ou mais das pessoas com PMS não possuem uma variante SHANK3. Eles simplesmente não possuem uma cópia completa do SHANK3. Toda essa pesquisa sobre as variantes SHANK3 não é o que realmente precisamos. Enquanto isso, há um gene ao lado de SHANK3 que parece ser igualmente ou talvez mais importante de algumas formas, MAPK8IP2. E ele está recebendo pouca atenção, assim como outros genes importantes da PMS.
Afspm: Qual é o futuro na pesquisa e tratamento de PMS?
Andy: Para responder a esta pergunta, precisamos primeiro ser honestos com nós mesmos sobre o estado atual da pesquisa. A pesquisa PMS é bastante fragmentada, em parte porque em grande parte não se destina especificamente à PMS. Há muita pesquisa sobre SHANK3 por causa da associação com o autismo. Às vezes, PMS é equiparado ao autismo, que é simplesmente uma admissão de que autismo é um tópico de pesquisa politicamente mais importante. Os atuais estudos de drogas são especialmente pouco inspiradores. Todas as drogas testadas e propostas foram testadas, geralmente sem sucesso, em outros distúrbios neurológicos e PMS é apenas a próxima desordem para experimentá-los. Estes são medicamentos de propósito geral, não desenvolvidos especificamente para ajudar os pacientes com PMS. Muito trabalho está sendo feito para tornar o teste de drogas cada vez mais sensíveis a pequenas mudanças no comportamento das crianças. Mas quando penso em uma droga para meu filho, eu não quero uma que apenas faça um pouco melhor.
Há alguns pontos brilhantes. Os estudos de história natural são uma boa ideia, embora a maioria exclua especificamente o estudo de pacientes PMS com deleções intersticiais. Isso é como atirar no pé. Precisamos de dados sobre indivíduos com deleções intersticiais para compreender o papel dos genes intersticiais.
O rápido avanço na compreensão do SHANK3 será valioso a longo prazo. No entanto, o gene é uma coisa bem complicada. Estudar variantes raras é bom para a pesquisa do autismo, mas menos valioso para a PMS. Alguns avanços excelentes estão sendo feitos em outros genes PMS, como BRD1 e CELSR1. Mas, o trabalho sobre os genes PMS é muito fragmentado. Ninguém está coordenando essa pesquisa. Precisamos de uma abordagem muito mais organizada que garanta que nosso conhecimento dos genes PMS se afine com a população de pessoas com PMS.
O caminho para tratamentos efetivos requer uma série de etapas:
1. Procure e recrute pacientes com deleções intersticiais para que possamos aprender mais precisamente como cada gene afeta as pessoas.
2. Faça uma lista de nossos problemas mais importantes. Focamos em deficiência intelectual? Autismo? Convulsões? Talvez devêssemos focar nas crianças que morreram jovens.
3. Existem 18 genes PMS que provavelmente causam todos os problemas. Comece a recrutar laboratórios que já estão estudando esses genes, ou a encontrar financiamento para começar o trabalho sobre os genes que estão sendo ignorados. Nós simplesmente não podemos nos dar ao luxo de ignorar esses genes. É tolice.
4. Agrupe as pessoas com PMS em subgrupos significativos. PMS não é simplesmente uma coisa única. Existem métodos para fazer subgrupos (por exemplo, agrupamento hierárquico) e um grupo de pesquisa já propôs como fazer esses subgrupos PMS. As curas deveriam ser voltadas para esses subgrupos; caso contrário, mesmo medicamentos valiosos provavelmente produzirão resultados ruins se testados nos pacientes errados.
5. Procure oportunidades inesperadas. Ao pesquisarmos todos os 18 genes, podemos descobrir que curar um problema PMS (de cada vez) é especialmente fácil.
6. Catalise pesquisas inovadoras sobre PMS para:
a. Compreender a regressão em PMS
b. Aprender mais sobre PMS com famílias com a forma hereditária
c. Faça um modelo animal mais realista, eliminando vários genes
d. Encontre uma maneira significativa de definir subtipos de PMS
Finalmente, devemos nos afastar do teste de drogas de uso geral. Os estudos de drogas são muito onerosos. Quando você olha atentamente para as doenças raras, onde os tratamentos efetivos foram encontrados, os tratamentos ocorrem após décadas de trabalho precisamente direcionado.
Afspm: Como as famílias podem contribuir para acelerar a busca de tratamento/cura de PMS?
Andy: Eu recomendo que incluamos os pais que são experts no assunto. Eu não sou o único pai PMS com experiência científica. Temos vários, incluindo um que é um especialista referência internacional em desenvolvimento de drogas. Temos pais que são psiquiatras; Alguns são médicos em outras áreas. Precisamos recrutá-los e ouvir o que eles têm a dizer. Também precisamos lembrar que a ciência é muito competitiva e às vezes controversa. Nem todos os cientistas atuam em nosso melhor interesse (exceto pais PMS), e nem sempre as discordâncias entre cientistas são ruins.
As famílias estão arrecadando dinheiro para pesquisa e se apoiando mutuamente. Elas tentam se educar e muitas vezes têm que educar seus médicos.
Eu sempre quis ver uma campanha de redação de cartas. Os cientistas que estão estudando algo importante devem receber uma carta de apreciação e incentivo de pais que se beneficiem dessa pesquisa. Por exemplo, famílias com deleções maiores que 7 Mb podem enviar e-mails ao pesquisadores que estudam o gene SULT4A1. Este esforço simples aumentará o ânimo das pessoas que algum dia podem encontrar um avanço para o seu filho.
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